Kort voordat hij naar Parijs vertrok, werd Peters gearresteerd wegens het hinderen van de politie na een demonstratie tegen de oorlog in Vietnam, maar hij werd vrijgesproken. Hij zei later over deze ervaring: “Het maakte me meer kwaad dan wat dan ook, want wat ik ervoer was hoe machteloos je kon zijn als Amerikaans staatsburger.”
In 1971 stelde Peters’ oudere broer hem in staat om te werken als kostuumontwerper voor een productie van de musical Hair in Parijs, waarin Peters later de hoofdrol speelde. Terwijl hij daar was, ontving Peters een brief van de FBI die hem beschuldigde van ontduiking van de dienstplicht. Toen hij naar New Jersey ging om deze beschuldiging aan te vechten, zei hij: “Als de vijand naar Amerika komt, zal ik er zijn, maar ik ken de Vietnamezen niet. Als je me in het leger stopt, ga ik er niet heen.”
In 1973 verhuisde Peters naar Londen en veranderde zijn naam in Clarke Peters, omdat Equity al een paar naamgenoten had. Terwijl hij in Londen was, vormde hij een soulband, The Majestics, en werkte als achtergrondzanger op hits als “Love and Affection” van Joan Armatrading, “Boogie Nights” van Heatwave, en enkele nummers van David Essex. Muziek was echter niet Peters’ voornaamste ambitie, en hij werkte liever in het theater.
Zijn eerste West End theater musical rollen, die hij kreeg met hulp van zijn vriend Ned Sherrin, waren I Gotta Shoe (1976) en Bubbling Brown Sugar (1977). Andere West End credits zijn Blues in the Night, Porgy and Bess, The Witches of Eastwick, Chicago, en Chess. Peters speelde een hoofdrol in de Sean Connery space western Outland (1981) als de verraderlijke Sgt. Ballard, en hij speelde een bijna woordloze rol als Anderson, een gemene pooier in Neil Jordan’s Mona Lisa (1986).
Na het schrijven van een aantal revues met Sherrin, schreef Peters in 1990 de revue Five Guys Named Moe, die een Tony Award nominatie kreeg voor Beste Boek van een Musical. Hij volgde dit op met Unforgettable, een musical over Nat King Cole, die vernietigende kritieken kreeg. Hij speelde ook de hoofdrol in de Britse productie van Five Guys Named Moe in 2010.
Als toneelacteur heeft Peters ook op Broadway gestaan. Zijn optreden in The Iceman Cometh (1999) leverde hem de Theatre World Award op, en hij vertolkte de louche advocaat Billy Flynn in de reprise van Chicago in 2000 en 2003. In het regionale theater was hij te zien in Driving Miss Daisy, The Wiz, Bubbling Brown Sugar, Ma Rainey’s Black Bottom, Carmen Jones, en The Amen Corner. In september 2011 verscheen Peters op het toneel in een Sheffield Crucible Theatre-productie van Shakespeare’s Othello, waarin hij de titelrol speelde tegenover zijn Wire-tegenspeler Dominic West, die Iago speelde. In het New York Shakespeare in the Park festival van 2014 speelde hij Gloucester in King Lear.
Peters is bij televisiekijkers bekend als detective Lester Freamon in de HBO-serie The Wire. Peters speelde ook in de HBO miniserie The Corner, als een drugsverslaafde genaamd Fat Curt, evenals de FX-serie Damages, als Dave Pell. Zowel The Wire als The Corner zijn gecreëerd door schrijver en voormalig The Baltimore Sun-journalist David Simon. Peters speelt ook in Simons HBO-serie Treme, in de rol van Mardi Gras indianenopperhoofd Albert Lambreaux. Peters was te zien in twee afleveringen van de Amerikaanse tijdreis/detective tv-serie Life On Mars (2008) als NYPD Captain Fletcher Bellow.
Hij was ook te zien in de Britse show Holby City, als Derek Newman, de vader van verpleegster Donna Jackson. Hij zong een rol in de Doctor Who animatie aflevering Dreamland, en in de In Plain Sight aflevering “Duplicate Bridge” als een man in getuigenbescherming genaamd Norman Baker/Norman Danzer. In 2010 las Peters Rita Hayworth en Shawshank Redemption voor BBC 7. In dat jaar had hij ook een gastrol als professor Mark Ramsay in de pilootaflevering van de USA Network tv-serie Covert Affairs. Sinds 2012 heeft Clarke Peters een terugkerende rol als Alonzo D. Quinn in de CBS tv-serie Person of Interest.
Peters’ filmcredits zijn onder meer Mona Lisa (1986), Notting Hill (1999), K-PAX (2001), Freedomland (2006), Marley & Me (2008), Endgame (2009; waarin hij Nelson Mandela speelde), Nativity! (2009), de Spike Lee-film Red Hook Summer (2012; waarin hij bisschop Enoch speelde), en Three Billboards Outside Ebbing, Missouri (2017).
Peters vertelde de audioboekversie van Michael Chabons roman Telegraph Avenue, in september 2012 uitgebracht door HarperAudio.