In de huidige studie toonden we voor het eerst aan dat Hct, Hb en RBC’s geassocieerd waren met vasculaire functie en vasculaire structuur bij mannen. De aangepaste odds ratio van het zich bevinden in het lage tertiel van NID was significant hoger in de < 42,9% en ≥ 49,0% Hct-groepen. De aangepaste odds ratio van het zich bevinden in het lage tertiel van NID was significant hoger in de < 13 g/dL Hb-groep, 14,0-14,9 g/dL Hb-groep en ≥ 17,0 g/dL Hb-groep. De aangepaste odds ratio van het zich bevinden in het lage tertiel van NID was significant hoger in de < 4,19 × 106/μL en ≥ 5,40 × 106/μL RBC’s-groepen. Bovendien was de aangepaste odds ratio van het zijn in het lage tertiel van brachiale IMT significant lager in de < 39,9% Hct-groepen dan in de 46,0-48,9% Hct-groep. Adjusted odds ratio van het zich bevinden in het lage tertiel van brachiale IMT was significant lager in de < 14,9 g/dL Hb-groepen dan in de 16,0-16,9 g/dL Hb-groep. Hct van 42,0-49,4%, Hb van 14,7-16,8 g/dL en RBC’s van 4,82-5,24 × 106/μL kunnen de optimale streefwaarden zijn voor het behoud van de vasculaire functie en vasculaire structuur.
In de huidige studie was Hct van 42,0-49,4% het beste vanuit het aspect van vasculaire gladde spierfunctie. Verschillende studies hebben aangetoond dat hoge Hct-niveaus geassocieerd waren met een verhoogd risico op hart- en vaatziekten1,2,3. Anderzijds is de relatie tussen lage Hct-spiegels en hart- en vaatziekten controversieel. Gagnon et al. toonden aan dat er J- of U-vormige verbanden waren tussen Hct en morbiditeit en mortaliteit als gevolg van cardiovasculaire gebeurtenissen1. Na correctie voor risicofactoren was er een significant verhoogd risico op hart- en vaatziekten in de hoge Hct-groep maar niet in de lage Hct-groep bij mannen. Gotoh et al. toonden aan dat lage Hct-waarden geassocieerd waren met hemorragische beroerte3. De effecten van Hct, Hb en RBC’s op de vasculaire functie en vasculaire structuur zijn onduidelijk. In de huidige studie toonden wij aan dat zowel lage als hoge Hct-, Hb- en RBC-waarden geassocieerd waren met vasculaire gladde spier disfunctie. Vosseler et al. toonden aan dat de viscositeit van het bloed, die werd berekend aan de hand van de rekening Hct en plasma-eiwitten, negatief gecorreleerd was met FMD bij patiënten zonder coronaire hartziekte, terwijl er geen significant verband was tussen de viscositeit van het bloed en FMD bij patiënten met atheroclerose15. De discrepantie in het resultaat van onze studie en de resultaten van eerdere studies met betrekking tot het verband tussen vasculaire functie en hematocriet is te wijten aan de verschillende aantallen proefpersonen en verschillende kenmerken van de proefpersonen. Het aantal proefpersonen was in de huidige studie groter dan in de eerdere studies. De deelnemers aan onze studie waren afkomstig uit een algemene populatie, inclusief patiënten met hart- en vaatziekten. Interessant is dat Giannattasio et al. aantoonden dat acute dalingen in Hct van 39,9 ± 0,8% tot 37,1 ± 0,4% en Hb van 13,3 ± 0,3 tot 12,2 ± 0,4 g/dL, na afname van 500 mL bloed en infusie van 500 mL zoutoplossing, de vasculaire functie bij patiënten met hemochromatose aantastten16. Bij personen met een Hct van < 48,9% was Hct positief gecorreleerd met FMD en NID en was Hct een onafhankelijke voorspeller van NID. Deze bevindingen suggereren dat proefpersonen met hoge of lage niveaus van Hct, Hb en RBC’s een hoog risico hebben op vasculaire dysfunctie en prognostische atherosclerose.
Een aantal mogelijke mechanismen die ten grondslag liggen aan de associatie van een laag Hct met vasculaire gladde spierfunctie zijn gepostuleerd. Het is mogelijk dat de dynamiek van de zuurstoftoevoer op het niveau van hemoglobine en hematocriet samenhangt met de vasculaire functie. Thorling et al. toonden aan dat Hct positief correleerde met de weefselspanning van zuurstof, zelfs binnen normale bereiken van Hct-niveaus, wat suggereert dat een daling van Hct leidt tot een daling van de zuurstoftoevoer naar weefsels17. Takemoto et al. toonden aan dat hypoxie de expressie van endotheliaal NO synthase (eNOS) vermindert via de activering van Rho-geassocieerd kinase18. Chronische hypoxie beïnvloedt de endotheliale disfunctie via een toename van ontsteking en oxidatieve stress19,20. Verschillende studies hebben aangetoond dat Hct significant gecorreleerd is met viscositeit21,22. Hct is een van de belangrijkste factoren die de viscositeit van het bloed beïnvloeden. Bovendien regelt de viscositeit van het bloed de schuifspanning, die een inducer is van de NO-productie van het endotheel. Martini et al. toonden aan dat dieren met een verhoogde Hct verhoogde plasma-nitraat/nitrietconcentraties hadden vergeleken met die in controledieren en in eNOS-knockoutmuizen door een toename van de bloedviscositeit22. Deze bevindingen suggereren dat een laag Hct-niveau schadelijk is voor de vasculaire functie.
Er worden enkele mogelijke mechanismen gepostuleerd die ten grondslag liggen aan de associatie van een te hoog Hct met vasculaire gladde spier disfunctie. Lewis et al. toonden aan dat de patiënten met excessieve erytrocytose, veroorzaakt door chronische bergziekte bij Andes-hooglanders, endotheeldisfunctie hadden die gedeeltelijk omkeerbaar was tijdens zuurstofinhalatie, wat suggereert dat chronische hypoxie endotheeldisfunctie kan induceren bij patiënten met excessieve erytrocytose23. Bovendien induceerden zowel hoge bloedviscositeit veroorzaakt door hoge Hct-waarden als lage bloedviscositeit veroorzaakt door lage Hct-waarden een lage weefselspanning van zuurstof. Volgens de wet van Hagen-Poiseuille is de bloedstroom afhankelijk van de viscositeit van het bloed en de straal van de bloedvaten. De totale perifere vaatweerstand wordt bepaald door de viscositeit van het bloed en het hartminuutvolume. Fowler et al. toonden aan dat een hoge viscositeit een lage cardiale output veroorzaakt24. Deze bevindingen suggereren dat een hoog Hct-gehalte de weefselspanning van zuurstof kan induceren door een hoge perifere vaatweerstand en een lage cardiale output. Deze bevindingen suggereren ook dat een hoog niveau van Hct een van de factoren van vasculaire dysfunctie kan zijn.
Er is aangetoond dat RBC’s de endotheelfunctie rechtstreeks beïnvloeden via het eNOS/NO-pad en NOS-achtige bioactiviteit en de productie van reactieve zuurstofspecies25,26,27. Cortese-Krott et al. toonden aan dat RBC’s eNOS bevatten en NO produceerden bij zowel gezonde proefpersonen als bij patiënten met coronaire hartziekte en dat FMD significant correleerde met de expressie van eNOS en eNOS activiteit in RBC’s bij deze proefpersonen25. Bovendien toonden Zhou et al. nieuwe mechanismen aan waardoor de endotheelfunctie bij type 2 diabetes mellitus werd aangetast door activering van arginase 1 in de bloedvaten en een toename van de productie van reactieve zuurstofspecies27. Deze bevindingen suggereren dat de RBC-functie op zich een belangrijke rol speelt in de pathogenese, instandhouding en ontwikkeling van atherosclerose door de regulatie van de vasculaire functie, wat leidt tot hart- en vaatziekten en cardiovasculaire gebeurtenissen. Helaas had onze studie geen informatie over de functie van RBC’s, zoals de eNOS/NO pathway, NOS-achtige activiteit en oxidatieve stress. Beoordeling van de functie van RBC’s zou het mogelijk maken specifiekere conclusies te trekken over de rol van andere RBC’s dan het aantal RBC’s in de vasculaire functie.
Simpel gezegd wordt NID beoordeeld aan de hand van de respons van de arteria brachialis op sublinguale toediening van nitroglycerine. Wij zijn echter van mening dat de vasculaire respons op exogeen NO de vasculaire gladde spierfunctie weerspiegelt, aangezien NO uiteindelijk inwerkt op vasculaire gladde spiercellen. NID is inderdaad algemeen gebruikt als indicator van de vasculaire gladde spierfunctie. Verscheidene onderzoekers hebben aangetoond dat de vasculaire respons op salpeterzuur, waaronder nitroglycerine, de vasculaire gladde spierfunctie weerspiegelt in de brachiale slagader en de kransslagader van mensen en in de geïsoleerde aortaslagader van proefdieren28,29,30. Er is aangetoond dat NID verminderd is bij patiënten met meerdere cardiovasculaire risicofactoren en dat het dient als een onafhankelijke voorspeller van cardiovasculaire gebeurtenissen12,31. Wij zijn van mening dat vermindering van de vasculaire gladde spierrespons beoordeeld door NID ook kan worden gedefinieerd als vasculaire gladde spier disfunctie.
Recentelijk hebben enkele onderzoeken aangetoond dat patiënten met type 2 diabetes mellitus die naast conventionele therapie een remmer van natrium-glucose cotransporter 2 kregen, significant lagere percentages cardiovasculaire morbiditeit en mortaliteit hadden dan patiënten met type 2 diabetes mellitus die naast conventionele therapie een placebo kregen32,33,34. De EMPA-REG OUTCOME studie toonde aan dat veranderingen in Hct (toename met 5,0 ± 5,3% vanaf de uitgangswaarde van 41,3 ± 5,7%) en Hb (toename met 0,8 ± 1,3 g/dL vanaf de uitgangswaarde van 13,5 ± 1,5 g/dL) binnen de normale grenzen belangrijke mediatoren zouden kunnen zijn van de door empagliflozin geïnduceerde vermindering van de incidentie van cardiovasculaire voorvallen, waaronder cardiovasculaire mortaliteit35. In de huidige studie was Hct positief gecorreleerd met FMD en NID bij proefpersonen met Hct < 48,9%, wat een onafhankelijke variabele van NID was in multivariate analyse. Bovendien kunnen een Hct-niveau van 42,0-49,4%, een Hb-niveau van 14,7-16,8 g/dL en een RBC-niveau van 4,82-5,24 × 106/μL de optimale streefwaarden zijn voor het behoud van de vasculaire functie. Een verhoging van het Hct-niveau tot 49,4% kan de incidentie van cardiovasculaire gebeurtenissen verminderen.
In de huidige studie was de aangepaste odds ratio van het zich bevinden in het lage tertiel van brachiale IMT significant lager in de < 37.0% Hct-groep en 37,0-39,9% Hct-groep dan in de 46,0-48,9% Hct-groep en was significant lager in de < 13,9 g/dL Hb-groepen en 14,0-14,9 g/dL Hb-groep dan in de 16,0-16,9 g/dL Hb-groep. De aangepaste odds ratio van het zich bevinden in het lage tertiel van baPWV was significant lager in de niveau < 3,80 × 106/μL RBC’s groep en 4,60-4,99 × 106/μL RBC’s groep dan in de 5,00-5,39 × 106/μL RBC’s groep. Lee et al. toonden aan dat carotis IMT positief correleerde met bloedviscositeit en Hct. In hun studie was de bloedviscositeit een onafhankelijke variabele van carotis IMT in multivariate analyse, terwijl Hct geen onafhankelijke variabele was van carotis IMT5. Kawamoto et al. toonden aan dat Hb niveaus niet geassocieerd waren met baPWV bij mannen36. Helaas zijn de relaties van Hct, Hb en RBC’s met de vasculaire structuur ook controversieel. De rol van Hct, Hb en RBC’s in de vasculaire structuur moet in de toekomst worden bevestigd in grote klinische studies.
In de huidige studie hadden de groepen met hoge niveaus van Hct, Hb en RBC’s vasculaire gladde spier disfunctie maar geen abnormale vasculaire structuur. Het is bekend dat verandering van de vasculaire functie optreedt vóór veranderingen in de vasculaire structuur. Helaas hadden wij geen informatie over de duur van de hoge waarden van Hct, Hb en RBC’s. Cohortstudies hebben aangetoond dat een hoge Hct-spiegel op zich geassocieerd was met een verhoogd risico op hart- en vaatziekten1,2,3. NID is mogelijk een gevoeligere marker dan brachiale IMT of baPWV voor hart- en vaatziekten bij personen met hoge Hct- en Hb-niveaus.
Onze studie heeft een aantal beperkingen. Ten eerste, deze studie is een cross-sectioneel ontwerp. Daarom kunnen we geen causale relaties van Hct, Hb en RBC’s met vasculaire dysfunctie en abnormale vasculaire structuur definiëren. Verdere studies zijn nodig om de effecten van veranderingen in niveaus van Hct, Hb en RBC’s op vasculaire functie en structuur in lange termijn follow-up periodes te bevestigen met behulp van een prospectieve studieopzet. Ten tweede evalueerden wij de relaties van Hct, Hb en RBC’s met vasculaire functie en structuur alleen bij mannen. Het is bekend dat menstruele bloedingen de niveaus van Hct, Hb en RBC’s beïnvloeden. Wij hadden geen informatie over de menstruatiecyclus bij het meten van de vasculaire functie en structuur. Daarom hebben wij vrouwen uitgesloten als proefpersonen. Verdere studies zijn nodig om de relaties van de niveaus van Hct, Hb en RBC’s met de vasculaire functie en structuur bij vrouwen, inclusief premenopauzale vrouwen en mannen, te bevestigen na aanpassing van de menstruele cyclus. Ten derde definieerden wij vasculaire dysfunctie beoordeeld door FMD en die beoordeeld door NID als lage tertielen van FMD en NID. Het gebruik van criteria voor vasculaire dysfunctie is een betere manier om de odds ratio te berekenen. Diagnostische criteria voor endotheeldisfunctie beoordeeld met FMD en vasculaire gladde spier disfunctie beoordeeld met NID zijn echter niet vastgesteld. Daarom gebruikten wij lage tertielen van FMD en NID als vasculaire disfunctie voor de berekening van de odds ratio.