N-Terminal-Pro-Brain Natriuretic Peptide Predicts Outcome After Hospital Discharge in Heart Failure Patients

Hartfalen (HF) is een invaliderende aandoening met hoge kosten.1,2 Een grote last van HF is gerelateerd aan ziekenhuiszorg. De prognose na ontslag uit het ziekenhuis is slecht, met hoge heropname- en sterftecijfers.3-5 Het is een algemeen gebruik om patiënten te ontslaan op basis van verbetering van de symptomen. Sommige studies hebben geprobeerd patiënten met een hoger risico op overlijden en/of heropname te identificeren, die baat zouden kunnen hebben bij een intensievere therapie.6

B-type natriuretisch peptide (BNP) is een hormoon van voornamelijk ventriculaire oorsprong, dat wordt geproduceerd en afgegeven als reactie op een toename van de ventriculaire wandspanning. BNP, het carboxyterminale deel van het preprohormoon, wordt in gelijke hoeveelheden als het amino-terminale deel van het preprohormoon (NT-proBNP) in het perifere bloed uitgescheiden.7 De diagnostische waarde van BNP en NT-proBNP is duidelijk vastgesteld bij patiënten met verdenking op HF.8-13 Omdat BNP- en NT-proBNP-niveaus kunnen worden gemanipuleerd door therapie, dalen in nauwe correlatie met dalende wigdrukken, en correleren met functionele capaciteit, stelden wij de hypothese op dat NT-proBNP-niveaus nuttig zouden kunnen zijn bij het beoordelen van de respons op therapie en bij het bepalen van een veilig tijdstip voor ontslag.

Het doel van deze studie was de waarde van NT-proBNP te evalueren bij het voorspellen van overlijden of heropname in het ziekenhuis binnen 6 maanden na ontslag bij patiënten die waren opgenomen met gedecompenseerd HF.

Methoden

We onderzochten alle patiënten die tussen oktober 2002 en maart 2003 op onze afdeling Interne Geneeskunde waren opgenomen vanwege gedecompenseerd HF. Gedecompenseerd HF werd gedefinieerd als verergering van de symptomen bij patiënten met ten minste 1 verslechtering van de NYHA-klasse. De diagnose van HF was gebaseerd op de criteria van de European Society of Cardiology of, bij patiënten zonder echocardiografische evaluatie, op de Framingham-criteria. Patiënten met acute coronaire syndromen werden uitgesloten.

Bloedmonsters werden binnen 24 uur na opname en vóór ontslag verzameld in EDTA-bevattende buisjes. NT-proBNP werd gemeten met een chemiluminescent immunoassay kit (Roche Diagnostics) op een Elecsys 2010 analyzer (meetbereik, 5 tot 35 000 pg/mL. De intra-assay variatiecoëfficiënt is 0,9% bij gemiddelde waarden van 474 pg/mL, 1,1% bij gemiddelde waarden van 8005 pg/mL, en 0,9% bij gemiddelde waarden van 13 682 pg/mL. De normaalwaarden zijn <125 pg/mL bij <75 jaar en <450 pg/mL bij oudere mensen. Bij analyses van de verandering in NT-proBNP tijdens de ziekenhuisopname werden de patiënten in 3 groepen ingedeeld: (1) degenen bij wie de NT-proBNP-spiegel daalde met de therapie (NT-proBNP daalde met ten minste 30% van de uitgangswaarde; n=82), (2) degenen bij wie de NT-proBNP-spiegel niet significant veranderde (NT-proBNP veranderde niet met >30% van de uitgangswaarde; n=49), en (3) degenen bij wie de NT-proBNP-spiegel steeg (NT-proBNP steeg met ten minste 30% van de uitgangswaarde; n=25).

De aanwezigheid van volume-overload werd bij opname en ontslag geëvalueerd. Patiënten werden geacht volume-overload te hebben bij aanwezigheid van pulmonale rales, veneuze jugulaire distensie, of perifeer oedeem.

Creatinine en natrium werden gemeten bij opname en voor ontslag. Biochemische analyses werden uitgevoerd in het ziekenhuislaboratorium met standaardmethoden.

Patiënten kregen standaardbehandeling met diuretica (furosemide met of zonder spironolacton), ACE-remmers, en β-blokkers volgens de behandelende artsen. De artsen werden geblindeerd op NT-proBNP niveaus.

Patiënten werden gedurende 6 maanden gevolgd. Het primaire eindpunt was overlijden of heropname. All-cause mortaliteit werd vooraf gedefinieerd als een secundair eindpunt. Surveillance vond plaats door telefonisch contact met patiënten of familieleden door een onderzoeker geblindeerd voor NT-proBNP niveaus. Het optreden en de oorzaak van heropnames of overlijden werden bevestigd door raadpleging van klinische dossiers en overlijdensakten.

Statistische analyse

We analyseerden de gegevens met SPSS. Veranderingen in continue variabelen werden vergeleken met behulp van de Wilcoxon-test. De χ2 test werd gebruikt om verhoudingen te vergelijken tussen de 3 groepen gedefinieerd door het patroon van respons van het natriuretische peptide systeem. Verschillen in continue variabelen tussen deze 3 klassen van patiënten werden getest met behulp van ANOVA. Overlevingscurven werden geschat volgens de Kaplan-Meier methode en vergeleken met behulp van de log-rank test. De associatie van onafhankelijke variabelen met de tijd tot het resultaat werd beoordeeld door Cox regressie en wordt uitgedrukt als hazard ratio (HR) en 95% CI. Tenzij anders vermeld, worden de resultaten gepresenteerd als gemiddelde±SD voor numerieke variabelen en als aantal (procent) voor categorische variabelen. Een significantieniveau van 5% werd gebruikt.

Het lokale ethische comité keurde de studie goed. Patiënten gaven geïnformeerde toestemming.

Resultaten

Tijdens de studieperiode werden 182 patiënten in het ziekenhuis opgenomen wegens gedecompenseerd HF. Hiervan overleden er 26 (14,3%) in het ziekenhuis. De resultaten hebben betrekking op de overige 156 patiënten. Van hen werden er 129 gediagnosticeerd volgens de criteria van de European Society of Cardiology, en 27 voldeden aan de Framingham-criteria voor de diagnose van HF. In tabel 1 worden de basiskenmerken van de patiënten beschreven. NT-proBNP plasmaspiegels daalden significant tijdens de ziekenhuisopname (P<0,001). Tabel 2 toont de associatie tussen kenmerken van patiënten en behandelingsvariabelen en de patronen van NT-proBNP variatie.

Tijdens de follow-up periode van 6 maanden overleden 28 patiënten (17,9%), allen op 1 na aan cardiovasculaire oorzaken. Achtenvijftig patiënten (37,2%) werden tijdens deze periode opnieuw opgenomen, en bij 43 van hen was de heropname te wijten aan een gedecompenseerd HF. Het gecombineerde eindpunt van overlijden of heropname werd waargenomen bij 67 patiënten (42,9%). De tijd tot de eerste gebeurtenis werd gebruikt als de afhankelijke variabele in de overlevingsanalyse.

Univariate Cox-regressieanalyse voor de identificatie van voorspellers van ongewenste voorvallen na ontslag uit de indexopname is weergegeven in Tabel 3. Het percentage patiënten bij wie de NT-proBNP-niveaus daalden, was hoger bij patiënten die werden ontslagen in NYHA-klasse I of II dan bij patiënten in klasse III of IV; evenzo was dit percentage groter bij patiënten die werden ontslagen zonder tekenen van volume-overload, hoewel deze associaties geen statistische significantie bereikten. Onder patiënten ontslagen in NYHA klasse I of II was er nog steeds een sterke en significante associatie tussen het veranderingspatroon in NT-proBNP en de tijd tot heropname of overlijden (HR, 1,93; 95% CI, 1,00 tot 3,71 voor verandering <30%; HR, 6,96, 95% CI, 3,44 tot 14,1 voor toename ≥30% vergeleken met degenen met een afname van NT-proBNP met ten minste 30%). Onder de 64 patiënten die zonder volumeoverbelasting werden ontslagen, werd een positieve associatie waargenomen tussen verandering in NT-proBNP en uitkomst (HR, 2,66; 95% CI, 0,77 tot 9,18 voor verandering <30%; HR, 16,04; 95% CI, 9,49 tot 52,02 voor toename ≥30% vergeleken met degenen met afnemend NT-proBNP met ten minste 30%).

De niveaus van NT-proBNP in plasma werden gemeten bij 25 van de 58 patiënten die tijdens de follow-up opnieuw werden opgenomen. NT-proBNP bij deze patiënten was significant hoger dan NT-proBNP bij ontslag uit het indexhospitaal (19 409,6±34 030,6 versus 13 004,7±32 789,7 pg/mL; P<0,001). Anderzijds was NT-proBNP aan het einde van de follow-up bij 27 van de 89 patiënten zonder voorvallen significant lager dan de ontslagwaarden (2720,7±384,3 versus 4643,0±3819,2 pg/mL; P=0,001).

Vijfentwintig patiënten hadden ≥2 ziekenhuisopnames tijdens de follow-up. De NT-proBNP-niveaus bij ontslag waren bij deze patiënten hoger dan bij patiënten met slechts 1 ziekenhuisopname tijdens de follow-up (27 477,3±44 617,2 versus 11 432,7±11 847,9 pg/mL; P=0,05).

Wanneer de NT-proBNP-niveaus bij opname en ontslag werden gedichotomiseerd op basis van de mediaan, was alleen het ontslagniveau significant geassocieerd met de tijd tot een ongewenst voorval (figuur 1). De variatie in NT-proBNP niveaus, uitgedrukt door de verandering in niveaus tijdens de ziekenhuisopname, was de sterkste voorspeller van overlijden of heropname. Figuur 2 toont de Kaplan-Meier cumulatieve curve van de ziekenhuisvrije overleving naargelang de verandering in NT-proBNP.

Tabel 4 toont het uiteindelijke multivariate Cox-regressiemodel uitgevoerd volgens een stapsgewijze methode beginnend met alle variabelen die in univariate analyse significant geassocieerd waren met een hoger risico op overlijden of opnieuw worden opgenomen.

Wanneer de dood als enig eindpunt werd geanalyseerd, waren de resultaten zeer vergelijkbaar, behalve dat leeftijd en atriumfibrilleren in de univariate analyse significante voorspellers van overlijden waren. Het multivariate model voor de verklaring van overlijden is weergegeven in tabel 4.

Discussie

Deze resultaten suggereren sterk dat variaties in NT-proBNP-niveaus tijdens ziekenhuisopname en NT-proBNP-niveaus vóór ontslag voorspellers zijn van heropname in het ziekenhuis en overlijden binnen 6 maanden na ontslag van in het ziekenhuis opgenomen HF-patiënten. Meting van NT-proBNP is dus mogelijk nuttig om clinici te helpen bij het nemen van de beslissing om HF-patiënten te ontslaan.

De beslissing om patiënten met gedecompenseerd HF te ontslaan wordt bepaald door het bereiken van een therapeutische aanpassing en voornamelijk door subjectieve evaluatie (symptomen) en tekenen. Dit resulteert in een heropname tussen 20% en 50% na 6 maanden.1-3,6 Een aanpak om dit hoge aantal heropnames en gerelateerde kosten te verminderen is noodzakelijk.

De prognostische waarde van BNP en NT-proBNP bij HF en bij acute coronaire syndromen is goed vastgesteld.10,14-17 Wij en anderen rapporteerden dat hoge BNP-niveaus gerelateerd zijn aan 1- en 6-maands heropname en mortaliteit bij patiënten met gedecompenseerd HF.18-20 In deze studies werden BNP-niveaus voorafgaand aan het ontslag en de richting van BNP-veranderingen sterk geassocieerd met uitkomsten. In onze studie was de prognose van patiënten met een significante daling in NT-proBNP-spiegels (>30% van de uitgangswaarde) significant beter dan voor patiënten zonder significante verandering of stijging in NT-proBNP-spiegels, wat suggereert dat deze patiënten echt verbeterden tijdens de ziekenhuisopname. De identificatie van patiënten met een succesvolle ziekenhuisbehandeling (patiënten met een laag risico) kan de aanzet vormen voor de ontwikkeling van strategieën voor ontslag uit het ziekenhuis. In deze context is het bijzonder relevant dat de variatie in NT-proBNP niveaus prognostische informatie toevoegde aan de klinische subjectieve indruk van verbetering, zoals blijkt uit de positieve associatie tussen het veranderingspatroon in NT-proBNP en de tijd tot heropname of overlijden bij patiënten die werden ontslagen in een lage NYHA klasse en zonder tekenen van volume overload.

Patiënten die in de loop van hun opname een ≥30% stijging in NT-proBNP niveaus lieten zien, hadden de meest ongunstige prognose. In feite werden deze patiënten minder agressief behandeld. Aanzienlijk minder kregen bij ontslag ACE-remmers en spironolacton. Dit feit weerspiegelt waarschijnlijk het onvermogen van deze ernstig zieke subgroep om de introductie van deze medicatie te verdragen. Multivariate analyse toonde echter aan dat het onvermogen om ACE-remmers of spironolacton te verdragen geen onafhankelijke prognostische waarde had, waarschijnlijk vanwege de kleine omvang van deze subgroep.

Deze resultaten leveren bewijs dat veranderingen in neurohumorale activatie geassocieerd zijn met proportionele veranderingen in mortaliteit en morbiditeit. In onze steekproef hadden patiënten met een deactivering van het natriuretische systeem een betere uitkomst dan patiënten die de activering van het systeem behielden. Onze gegevens suggereren dat NT-proBNP een richtlijn zou kunnen zijn voor de werkzaamheid van therapie, omdat neurohormonale niveaus toenemen met de progressie van HF en gecorreleerd zijn met het optreden van ongunstige uitkomsten. Het mechanisme van aanhoudende activatie van het natriuretische peptide systeem is in onze studie niet onderzocht. Eerdere gegevens suggereren echter dat bij ernstige HF de natriuretische respons op endogene en exogene natriuretische peptiden wordt verzwakt.10 Of interventies gericht op het verbeteren van de effectiviteit van het natriuretische systeem effectief zouden zijn en de prognose zouden veranderen, moet worden onderzocht.

Het nut van seriële evaluaties van BNP is eerder geëvalueerd bij ambulante HF-patiënten.21,22 Meting van BNP met een tussenpoos van 4 maanden in de Valsartan Heart Failure Trial (Val-HeFT) leverde aanvullende prognostische informatie op. Patiënten met een stijging van het BNP-niveau >30% hadden een bijna dubbele mortaliteit. Patiënten met een daling van het BNP-niveau >45% hadden een significant lagere mortaliteit dan patiënten met een stijging van het BNP van >30%. We vonden eerder dat patiënten met hoge baseline en stijgende BNP-niveaus gedurende een periode van 8 tot 12 maanden een onheilspellende uitkomst hadden, terwijl patiënten met lage baseline BNP-niveaus die afnamen tijdens de follow-up een uitstekende uitkomst hadden met een 3-jaars mortaliteit van <10%. Onze resultaten breiden deze gegevens van ambulante patiënten uit tot in het ziekenhuis opgenomen HF-patiënten.

Het was niet het doel van onze studie om het effect van therapie in NT-proBNP te evalueren. Eerdere rapporten hebben aangetoond dat BNP-niveaus kunnen worden gemanipuleerd door therapie en dalen in nauwe samenhang met de daling van de wigdruk bij patiënten met ernstige HF onder invasieve hemodynamische bewaking.23-26 Bij ambulante patiënten is er nu een aanzienlijke hoeveelheid bewijs waaruit blijkt dat ACE-remmers, angiotensine II-receptor 1-antagonisten en spironolacton het BNP-niveau verlagen.21,23-26 De daling van BNP in reactie op β-blokkers wordt waargenomen na 6 tot 12 maanden therapie.27 Een pilotstudie meldde dat HF-therapie gericht op verlaging van het NT-proBNP-niveau geassocieerd is met een betere prognose in vergelijking met therapie op basis van klinische status.28 Het is echter onduidelijk of alle patiënten met ernstige HF noodzakelijkerwijs reageren op therapie met verlaging van het BNP.

Onze studie is een single-center studie, en reproductie ervan in andere centra of door multicenter studies zou pleiten voor de validiteit ervan. Deze resultaten zijn echter in overeenstemming met eerdere waarnemingen.18-20 Bovendien zijn bij verschillende onderwerpen, zoals de differentiële diagnose van patiënten met acute dyspneu, waarnemingen van afzonderlijke centra later gevalideerd in multicenter studies.12,29 Onze steekproef omvatte zeer oude patiënten, >50% vrouwen, en ≈20% met bewaarde systolische functie, wat een real-world gehospitaliseerde HF-populatie vertegenwoordigt.

Het is bekend dat BNP-niveaus snel kunnen dalen bij behandeling met maximaal 50% tussen bezoeken bij ambulante patiënten.30 Patiënten met klinische verbetering tijdens een follow-up van 6 tot 12 maanden hebben een daling van 45% in BNP-niveaus.31 Wij hebben willekeurig 30% variatie van NT-proBNP-spiegels gedefinieerd als de drempel voor zinvolle variatie omdat de duur van de ziekenhuisopname veel korter was dan de tijd tussen ambulante bezoeken en omdat de biologische variabiliteit lager is bij de bepaling van NT-proBNP dan bij BNP.32 Bovendien hadden in een eerdere kleine studie patiënten met de slechtste prognose een daling van 15% in NT-proBNP-spiegels, terwijl patiënten die geen nadelige uitkomst hadden een daling >30% hadden.33 Omdat dit een single-center studie was, kan onze cutoff niet worden geëxtrapoleerd, en zijn meer studies nodig om de beste cutoff en procentuele variaties te identificeren die kunnen worden geëxtrapoleerd naar elke groep van gehospitaliseerde HF-patiënten.

Onze resultaten zijn in overeenstemming met onze hypothese en suggereren een ander mogelijk gebruik voor NT-proBNP, dat een goedkope, potentieel op grote schaal beschikbare marker van neurohumorale activatie in HF is. Objectieve gegevens die door NT-proBNP worden verkregen, zouden nuttig kunnen zijn bij het verminderen van de huidige willekeur bij de ontslagbeslissing en bij de selectie van patiënten die een intensievere interventie nodig hebben.

Footnotes