IMAGE: Digital ILC 2020: Gerichte virale hepatitis sessies op Digital International Liver Congress™ 2020 onthullen nieuwe medicijnen die chronische HBV infectie willen genezen bekijk meer
Credit: The European Association for the Study of the Liver (EASL)
28 augustus 2020: Tijdens het Digital International Liver Congress™ (DILC) van dit jaar werd de vooruitgang bij het vinden van een remedie voor chronische hepatitis B-virusinfectie (HBV) onder de aandacht gebracht. Recente resultaten van studies naar verschillende nieuwe middelen die zijn ontworpen om een functionele genezing voor deze chronische leverziekte te bereiken, werden tijdens het congres gepresenteerd aan wetenschappers van over de hele wereld. Hoewel veel van deze vroege onderzoeken gericht waren op veiligheid en verdraagbaarheid, toonden ze ook veelbelovende tekenen van vooruitgang in de bestrijding van HBV-infectie.
Chronische HBV-infectie blijft wereldwijd een zware tol eisen, ondanks de beschikbaarheid van effectieve vaccins en verbeterde behandelingen. Twee klassen van geneesmiddelen zijn momenteel goedgekeurd voor de behandeling van HBV: nucleos(t)ide reverse transcriptase inhibitors (NRTI’s) en interferon-? Deze behandelingen kunnen virale onderdrukking bewerkstelligen, maar resulteren zelden in het verlies van hepatitis B-oppervlakte-antigeen (HBsAg), hetgeen wordt beschouwd als een ‘functionele’ genezing en het nagestreefde doel van de behandeling van HBV. Tot op heden heeft geen enkel middel of combinatie van behandelingen dat doel bereikt.
De opkomende therapieën die tijdens DILC 2020 worden besproken, maken gebruik van nieuwe werkingsmechanismen om te proberen ons dichter bij een remedie te brengen, door de productie van virale eiwitten zoals HBsAg te verstoren, het HBV-kernproteïne rechtstreeks te remmen en het immuunsysteem aan te pakken om HBV onder controle te krijgen.
Targeting van de productie van virale eiwitten
In totaal vier op DILC 2020 gepresenteerde studies evalueerden deze strategie voor HBV, waarbij gebruik werd gemaakt van RNA-interferentie (RNAi) of antisense oligonucleotiden om het vermogen van het virus te remmen om de componenten te synthetiseren die het nodig heeft om te repliceren.
Twee studies betroffen de combinatie van NRTI’s met nieuwe RNAi-therapieën: JNJ-3989 (Arrowhead Pharmaceuticals/Janssen) en VIR-2218 (Vir Biotechnology, Inc./Alnylam Pharmaceuticals). In de eerste studie werden 40 patiënten met chronische HBV behandeld met NRTI’s plus drie maandelijkse doses subcutane (sc) JNJ-3989 (100 mg, 200 mg, 300 mg, of 400 mg). Bij het HBsAg nadir bereikten 39/40 (97,5%) patiënten een reductie van ?1 log10 IU/mL van de HBsAg-waarden op dag 1, en 22 (56%) van hen hadden aanhoudende HBsAg-reducties (?1 log10 IU/mL) ongeveer 9 maanden na de laatste dosis van JNJ-3989. In de tweede lopende studie kregen 24 patiënten met chronische HBV NRTI’s plus twee sc-injecties van VIR-2218 in verschillende doses. Een subset van patiënten die de dosis van 50 mg kregen, bereikte maximale reducties in HBsAg in week 12, met een gemiddelde reductie van 1,5 log10 IU/mL vanaf de uitgangswaarde. Een gemiddelde vermindering van HBsAg van 1,0 log10 IE/mL ten opzichte van de uitgangswaarde werd gehandhaafd tot week 28 in dit cohort, en de therapie werd over het algemeen goed verdragen zonder klinisch significante ALT-verhogingen.
Twee nieuwe antisense oligonucleotiden werden ook gepresenteerd op DILC 2020: ISIS 505358/GSK3228836 (Ionis Pharmaceuticals Inc./GlaxoSmithKline) en RO7062931 (Roche). Zij veroorzaakten verminderingen van HBsAg in een klinische studie in een vroege fase bij patiënten met chronische HBV.
In een fase 2a, gerandomiseerde, dubbelblinde, placebogecontroleerde studie werden doses van 300 mg ISIS 505358/GSK3228836 toegediend door wekelijkse sc-injectie aan NRTI-naïeve patiënten evenals aan patiënten die NRTI’s kregen (N=24). Significante reducties in HBsAg werden waargenomen in beide patiëntengroepen vanaf de uitgangswaarde tot dag 29. In de NRTI-naïeve groep (n=12) bereikte de gemiddelde reductie -1,56 log10 IU/mL (p=0,001 vs placebo). Een grotere gemiddelde reductie van -2,51 log10 IE/mL werd waargenomen in de groep van NRTI-behandelde patiënten (n=5). In beide behandelingsgroepen hadden zes patiënten HBsAg-reducties >3,0 log10 IU/mL, waarbij bij vier personen de niveaus onder de bepaalbaarheidsgrens (0,05 IU/mL) daalden.
In een fase 1-studie van RO7062931, een GalNAc LNA-antisense oligonucleotide, kregen 59 patiënten met chronische HBV-infectie op NRTI-therapie sc RO7062931, in verschillende doses en doseringsintervallen, gedurende een periode van 4 weken. De behandeling werd goed verdragen en dosisafhankelijke reducties in HBsAg werden waargenomen. De grootste gemiddelde nadir HBsAg-verminderingen van 0,5 log IU/mL werden waargenomen met het wekelijkse RO7062931-doseringsschema van 3 mg/kg.
Targeting the HBV core protein
Een andere manier om het virus te remmen is het direct targeten van de samenstellende eiwitten. Deze strategie werd gebruikt in een onderzoek bij 26 patiënten met HBeAg-negatieve chronische hepatitis B die virologisch onderdrukt waren na een gemiddelde duur van 4 jaar NRTI-therapie. In de studie werden de patiënten niet alleen gerandomiseerd om hun NRTI te behouden, maar ook om gedurende 24 weken ofwel de nieuwe orale HBV-kernremmer ABI-H0731 (Assembly Biosciences, Inc.) 300 mg eenmaal daags ofwel placebo te krijgen. In week 24 produceerde ABI-H0731 diepere virale onderdrukking met een toename van het percentage patiënten met HBV DNA
Induceren van immuunresponsen op HBV
In de afgelopen jaren is de manier waarop HBV de patroonherkenningsmogelijkheden van het aangeboren immuunsysteem kan omzeilen, steeds meer onderzocht. Het bevorderen van een vollediger immuunrespons tegen het virus is een andere potentiële weg om hardnekkige infectie te bestrijden. Deze strategie werd onderzocht in een Fase 2, gerandomiseerde, dubbelblinde, placebo-gecontroleerde studie die de werkzaamheid en veiligheid onderzocht van een 24 weken durende behandeling met een toll-like receptor 8 (TLR8) agonist, selgantolimod. Negenendertig viraal onderdrukte volwassenen met chronische HBV-infectie kregen gedurende 24 weken eenmaal per week selgantolimod 1,5 mg of 3,0 mg oraal toegediend, of placebo. Er werden dosisproportionele stijgingen in cytokinen en veranderingen in NK, DC en CD8+ T-cellen waargenomen. De behandeling werd goed verdragen en op week 48 had 5% een verlies van HBsAg en 16% HBeAg-positieve patiënten had HBeAg-verlies bereikt.
“De ontwikkeling van nieuwe therapeutica voor persisterende HBV-infectie is momenteel een van de meest levendige gebieden in de hepatologie,” zei dr. Tobias Böttler, van het Universitair Ziekenhuis Freiburg, Duitsland, en een EASL-bestuurslid. “Met zoveel verschillende benaderingen die veelbelovende resultaten laten zien met betrekking tot HBsAg-afname en zelfs HBsAg-verlies, lijken we steeds dichter bij de ontwikkeling van een functionele behandeling te komen.”
Over The International Liver Congress™
Dit jaarlijkse congres is het vlaggenschipevenement van de EASL, waar wetenschappelijke en medische deskundigen uit de hele wereld op afkomen om te leren over het nieuwste op het gebied van leveronderzoek en klinische ervaringen uit te wisselen. De aanwezige specialisten presenteren, delen en debatteren over de nieuwste wetenschap en het nieuwste onderzoek op het gebied van hepatologie, om zo de behandeling en het beheer van leveraandoeningen in de klinische praktijk te verbeteren. Dit jaar wordt het congres volledig digitaal gehouden vanwege de wereldwijde gezondheidssituatie. Het Digital International Liver Congress™ 2020 vindt plaats van 27-29 augustus 2020. Meer informatie over deelname en registratie vindt u op https://ilc-congress.eu/.
Over The European Association for the Study of the Liver (EASL)
Sinds de oprichting in 1966 is deze not-for-profit organisatie uitgegroeid tot meer dan 4.500 leden uit de hele wereld, waaronder veel van de meest vooraanstaande hepatologen in Europa en daarbuiten. De EASL is de toonaangevende leververeniging in Europa, die zich heeft ontwikkeld tot een belangrijke Europese vereniging met internationale invloed, en met een indrukwekkende staat van dienst in het bevorderen van onderzoek naar leverziekten, het ondersteunen van breder onderwijs, en het bevorderen van veranderingen in het Europese leverbeleid.
Contact
Voor meer informatie of om te spreken met een deskundige, kunt u contact opnemen met Sean Deans in de ILC Press Office op:
– Email: [email protected]
– Telefoon: +44 (0) 1444 811099
Details van de zitting
Titel van de zitting: Algemene zitting II
Datum en tijdstip zitting: Vrijdag 28 augustus 2020, 13.30-13.45
Presentator: Edward Gane
Abstract: Kortdurende behandeling met rna-interferentie therapie, jnj-3989, resulteert in aanhoudende hepatitis b oppervlakte antigeen supressie bij patiënten met chronische hepatitis b die nucleos(t)ide analoge behandeling krijgen
Sessie titel: Hepatitis B en D – Drug development
Datum en tijd sessie: Vrijdag 28 augustus 2020 11.00-11.15
Presentatoren: Man-Fung Yuen
Bstracts: Hepatitis B virus (HBV) surface antigen (HBsAg) inhibitie met ISIS 505358 bij chronische hepatitis B (CHB) patiënten op stabiele nucleos(t)ide analoog (NA) regimes en bij NA-naïeve CHB patiënten: fase 2a, gerandomiseerde, dubbelblinde, placebogecontroleerde studie
Sessie titel: Hepatitis B en D – Drug development
Datum en tijd van de sessie: Vrijdag 28 augustus 2020 11.15-11.30
Presentatoren: Edward Gane
Abstract: Preliminary safety and antiviral activity of VIR-2218, an X-targeting HBV RNAi therapeutic, in chronic hepatitis B patients
Session title: Hepatitis B and D – Drug development
Date and time of session: Vrijdag 28 augustus 2020 11.30-11.45
Presentatoren: Man-Fung Yuen
Abstract: RO7062931 antisense oligonucleotide Fase 1 studie toont target engagement aan bij patiënten met chronische hepatitis B op gevestigde nucleos(t)ide therapie
Titel van de sessie: Hepatitis B en D – Drug development
Datum en tijd van de sessie: Vrijdag 28 augustus 2020 11.45-12.00
Presentatoren: Scott Fung
Abstract: Antivirale activiteit en veiligheid van de hepatitis B core inhibitor ABI-H0731 toegediend met een nucleos(t)ide reverse transcriptase inhibitor bij patiënten met HBeAg-negatieve chronische hepatitis B infectie
Titel van de sessie: Hepatitis B en D – Drug development
Datum en tijd van de sessie: Vrijdag 28 augustus 2020 12.00-12.15
Presentatoren: Edward Gane
Abstract: Efficacy and Safety of 24 Weeks Treatment with Oral TLR8 Agonist, Selgantolimod, in Virally-Suppressed Adult Patients with Chronic Hepatitis B: A Phase 2 Study
Author disclosures
Scott Fung is consultant geweest voor Assembly, Gilead, en Spring Bank Pharmaceuticals, en heeft spreek- en onderwijsvergoedingen ontvangen van Gilead.
Edward Gane is lid van de wetenschappelijke adviesraad voor AbbVie, ALIGOS, Assembly Biosciences, Gilead Sciences, Janssen, Roche, en VIR Bio. Hij is ook lid van een sprekersbureau voor AbbVie, Gilead Sciences, en Mylan.
Man-Fung Yuen is consultant geweest voor AbbVie, Arbutus Biopharma, Assembly Biosciences, Bristol Myers Squibb, Clear B Therapeutics, Dicerna Pharmaceuticals, Gilead Sciences, GlaxoSmithKline, Janssen, Merck Sharp and Dohme, en Spring Bank Pharmaceuticals.
1. Liang TJ, et al. Huidige en toekomstige therapieën voor hepatitis B: Van ontdekking tot genezing. Hepatology. 2015;62(6):1893-908.
2. Revill PA, et al. Meeting the challenge of elimating chronic hepatitis B infection. Genen (Basel). 2019;10(4). pii: E260.
3. Yuen MF, et al. Safety, pharmacokinetics, and antiviral effects of ABI-H0731, a hepatitis B virus core inhibitor: a randomised, placebo-controlled phase 1 trial. Lancet Gastroenterol Hepatol. 2020;5(2):152-66.
4. Ma Z, et al. Interaction between Hepatitis B Virus and Toll-Like Receptors: Current Status and Potential Therapeutic Use for Chronic Hepatitis B. Vaccines (Basel). 2018;6(1):6.