Studie I werd uitgevoerd van 1979 tot 1986 en omvatte mannen van 35 tot 70 jaar bij wie kanker werd vastgesteld op één van 19 plaatsen. Studie II werd uitgevoerd tussen 1996 en 2001 en omvatte zowel mannen als vrouwen van 35-75 jaar bij wie een longmaligniteit werd vastgesteld. Beide studies omvatten patiënten met incidente histologisch bevestigde kankers geïdentificeerd in alle grote ziekenhuizen in de regio Montreal, woonachtig in de regio Montreal, en beperkt tot Canadese burgers. Beide studies omvatten ook een reeks bevolkingscontroles die willekeurig uit kieslijsten werden geselecteerd. De controles werden qua leeftijd, geslacht (alleen van toepassing op studie II) en woonplaats (kiesdistrict van ongeveer 40.000 personen) gematcht met alle kankergevallen voor studie I en met de longkankergevallen voor studie II. Aanvullende bijzonderheden over de vaststelling van de proefpersonen en de gegevensverzameling zijn eerder gepresenteerd. De resultaten worden hier alleen voor mannen gepresenteerd, omdat de prevalentie van beroepsmatige blootstelling aan houtstof bij vrouwen in onze onderzoekspopulatie zeer laag was (2%).
Studie I omvatte longkankergevallen, andere kankergevallen en bevolkingscontroles. Bij de berekening van relatieve risicoschattingen voor longkanker konden wij dus niet alleen de bevolkingscontroles, maar ook de patiënten met andere soorten kanker (kankercontroles) als referentiepunten gebruiken. Er zijn verschillende voor- en nadelen verbonden aan bevolkingscontroles en kankercontroles. Hoewel een controlegroep op bevolkingsniveau vaak als representatiever voor de basispopulatie wordt beschouwd, zijn controles op kanker minder gevoelig voor bias door niet-deelname en voor informatiebias. Wij kunnen niet bevestigen dat de ene controlegroep noodzakelijkerwijs valabeler is dan de andere wat betreft de representatie van de blootstellingservaring van de studiebasis. In studie I werden 1082 gevallen van longkanker en 740 in aanmerking komende bevolkingscontroles geïdentificeerd en werden pogingen ondernomen om hen te ondervragen. Hiervan hebben 857 (79%) gevallen en 533 (72%) bevolkingscontroles het interview voltooid. Uit de pool van andere kankerpatiënten selecteerden wij een reeks controles bestaande uit een totaal van 1349 patiënten met kanker op een niet aan de long grenzende plaats, die in hetzelfde jaar en in dezelfde ziekenhuizen als de longkankergevallen waren vastgesteld, en zodanig geselecteerd dat geen van de 19 afzonderlijke kankerplaatsen meer dan 20% van de totale pool van kankercontroles vertegenwoordigde. De voornaamste kankergebieden in de kankercontroleserie waren blaas (17%), colon (15%), prostaat (15%), maag (9%), lymfomen (7%), nieren (6%), en rectum (5%). In studie II werden 860 in aanmerking komende mannelijke gevallen en 1294 in aanmerking komende mannelijke controles geïdentificeerd; respectievelijk 736 (86%) en 894 (69%) van hen stemden in met deelname en voltooiden het interview naar tevredenheid. Ethische goedkeuring werd verkregen voor beide studies van het Institut National de la Recherche Scientifique, McGill University en elk deelnemend ziekenhuis. Alle deelnemende personen gaven geïnformeerde toestemming.
Gegevensverzameling
In studie I en studie II antwoordden respectievelijk meer dan 82% en 76% van de personen voor zichzelf, en surrogaatrespondenten (gevolmachtigden) verstrekten informatie voor de andere deelnemers. De interviews omvatten een gestructureerd gedeelte waarin informatie werd gevraagd over socio-demografische en levensstijlkenmerken, waaronder etniciteit, gezinsinkomen en rookgeschiedenis, en een semi-gestructureerd gedeelte waarin een gedetailleerde beschrijving werd gegeven van elke baan die de proefpersonen tijdens hun werkzame leven hadden. De beroepen werden gecodeerd volgens de Canadese Classificatie en Woordenboek van Beroepen van 1971. Voor elke baan vroeg een getrainde interviewer de proefpersoon naar het bedrijf, het product, de aard van de werkplek, de hoofd- en neventaken van de proefpersoon en alle aanvullende informatie (bijv. onderhoud van apparatuur, gebruik van beschermingsmiddelen, activiteiten van collega’s) die aanwijzingen zouden kunnen geven over de blootstelling aan het werk en de intensiteit daarvan. Voor sommige beroepen, waaronder timmerlieden, meubelmakers, chauffeurs, isolatiewerkers en loodgieters, werden aanvullende vragenlijsten gebruikt om de interviewers te helpen bij gedetailleerde technische vragenlijsten. Een team van chemici en industriële hygiënisten onderzocht elke ingevulde vragenlijst en vertaalde elke baan in een lijst van mogelijke blootstellingen met behulp van een checklist van 294 agentia. Houtstof stond op de checklist. Helaas kon niet worden vastgesteld of de blootstelling betrekking had op stof van hardhout of zachthout, zodat alle soorten houtstof in deze analyse zijn gecombineerd.
Door de twee studies te combineren, werden meer dan 28000 jobs geëvalueerd. De uiteindelijke blootstellingscodes die aan een deelnemer werden toegekend, waren gebaseerd op consensus onder de codeurs. De chemische codeurs waren blind met betrekking tot de ziektestatus van de proefpersoon. Voor elke stof die in elke job aanwezig werd geacht, noteerden de codeurs drie informatiedimensies, elk op een driepuntsschaal: hun mate van vertrouwen dat de blootstelling werkelijk had plaatsgevonden (mogelijk, waarschijnlijk, zeker), de frequentie van de blootstelling in een normale werkweek (<5%, 5%-30%, >30% van de tijd) en het relatieve concentratieniveau van het agens (laag, gemiddeld, hoog). Helaas bleek het onmogelijk om op betrouwbare wijze absolute concentratiewaarden te schatten die overeenkwamen met de gecodeerde relatieve niveaus.
Niet-blootstelling werd geïnterpreteerd als blootstelling tot het niveau dat in het algemene milieu kan worden aangetroffen. Voor houtstof zijn er geen specifieke milieumetingen om een achtergrondniveau vast te stellen. Onder degenen die als blootgesteld werden beschouwd, werden benchmarkberoepsomstandigheden vastgesteld die overeenkwamen met lage, middelhoge en hoge concentraties, en elke job werd gecodeerd ten opzichte van deze benchmarks. De benchmark voor “lage” concentraties betrof timmerlieden in de bouw en meubelmakers; de benchmark voor “gemiddelde” concentraties betrof zagerijen, houtzagerijen en lamineerderijen; de benchmark voor “hoge” concentraties betrof hand- en bandschuurmachines en afwerkafdelingen van de triplexproductie. Deze benchmarks waren indicatief en de deskundigen waren vrij om een bepaalde baan, de bedrijfstak, het tijdperk en de bijzondere kenmerken van de werkplek en de werkgewoonten te beoordelen. Hoewel de functietitel van een proefpersoon zeker een factor was bij de toekenning van de blootstelling, werd bij de beoordeling van de blootstelling rekening gehouden met de bijzonderheden van de werkzaamheden van de proefpersoon, alsmede met de bedrijfstak en het tijdperk. Uitgebreidere beschrijvingen van de blootstellingsbeoordelingsmethode zijn elders te vinden .
Gegevensanalyse
Unconditionele logistische regressie werd gebruikt om de odds ratio’s (OR’s) en hun 95% betrouwbaarheidsintervallen (CI’s) te schatten voor het verband tussen elke beroepsfactor en longkanker, waarbij werd gecorrigeerd voor de volgende a priori potentiële confounders: leeftijd, mediaan inkomen in het woongebied en individueel opleidingsniveau als markers van sociaal-economische status, etnisch-culturele achtergrond (Frans, Anglo, overig), status van respondent (zelf, gevolmachtigde), ooit beroepsmatige blootstelling aan asbest, dieselmotoruitlaat, formaldehyde, cadmium, chroom IV-verbindingen, nikkelverbindingen, silicastof, en roken van tabak. Na vergelijking van verschillende parametriseringen van de rookvariabelen in onze gegevensreeksen hebben wij de uitgebreide rookindex (CSI) geselecteerd, die het nauwkeurigst bij de gegevens bleek te passen en de duur, intensiteit en tijd sinds het stoppen met roken integreert. Deze index geeft het best de verstorende aard van de rookgeschiedenis weer, omdat het rekening houdt met de timing van de blootstelling aan roken, en niet alleen met de duur en intensiteit.
Er is een debat gaande over de vraag of het passend is om in beroepsstudies te corrigeren voor markers van sociaaleconomische status (SES) , waarbij sommigen betogen dat SES een confounder is waarvoor moet worden gecorrigeerd en anderen dat het een collider is die moet worden weggelaten uit statistische modellen. Er kan ook over gediscussieerd worden of het opnemen van andere beroepskankerverwekkende stoffen in de modellen een vorm van overcorrectie kan zijn. Om na te gaan of de opname van SES of andere beroepskankerverwekkende stoffen de associatie tussen houtstof en longkanker kan vertekenen, voerden wij een sensitiviteitsanalyse uit waarbij wij de resultaten inzake blootstelling aan houtstof uit vier modellen vergeleken: i) zonder aanpassing voor SES noch voor andere beroepskankerverwekkende stoffen, ii) aanpassing voor SES maar niet voor andere beroepskankerverwekkende stoffen, iii) aanpassing voor andere beroepskankerverwekkende stoffen maar niet voor SES, en iv) aanpassing voor zowel SES als andere beroepskankerverwekkende stoffen. De andere kerncovariaten bleven in alle modellen behouden.
De indices voor beroepsblootstelling waren gebaseerd op vier dimensies van informatie die beschikbaar waren telkens wanneer de deskundigen een blootstelling aan een subject toewezen: waarschijnlijkheid dat de blootstelling plaatsvond, concentratie, frequentie, en jaren van beginnende en beëindigende blootstelling. Aan de hand van deze dimensies werd een a priori cumulatieve blootstellingsindex berekend met de volgende categorieën: ‘geen blootstelling’ bestond uit nooit blootgestelde proefpersonen en proefpersonen waarvan de hygiënisten de mate van zekerheid dat de blootstelling werkelijk heeft plaatsgevonden, als slechts ‘mogelijk’ hadden gecodeerd; de resterende proefpersonen, waarvan de blootstelling aan houtstof als waarschijnlijk of zeker werd beoordeeld, werden voor deze analyses als ‘blootgesteld’ beschouwd. We verdeelden de ‘blootgestelde’ personen verder in twee blootstellingsgroepen: ‘aanzienlijke blootstelling’ werd toegekend aan personen die gedurende meer dan 5% van hun werkweek en gedurende 5 jaar of meer aan gemiddelde of hoge concentraties waren blootgesteld, terwijl ‘niet-wezenlijke blootstelling’ werd toegekend aan de overige blootgestelde personen. Blootstellingen die minder dan vijf jaar voor de indexdatum plaatsvonden, werden om latentieredenen buiten beschouwing gelaten. Andere cumulatieve blootstellingsindices werden berekend met gebruikmaking van verschillende combinaties van gewichten voor de blootstellingsdimensies frequentie, concentratie, duur en latentie. Geen van deze indices vertoonde een betere goodness-of-fit dan de hierboven beschreven eenvoudige categorieën, zodat ze hier niet worden gepresenteerd.
Naast de behandeling van roken als een a priori confounder, onderzochten we mogelijke effectmodificatie door roken. Aangezien het aantal nooit-rokers onder de gevallen zeer laag was, werd de categorie niet-rokers aangevuld met “lifetime low intensity smokers”. Operationeel definieerden wij levenslange rokers met een lage intensiteit als personen met een CSI-waarde onder het 25e percentiel op deze schaal. Door de manier waarop de CSI-index is opgebouwd, laat deze zich niet gemakkelijk vertalen naar de schaal voor de duur of de dagelijkse hoeveelheid rookpacks per jaar. We kunnen de hoeveelheid roken in deze categorieën illustreren door twee rookprofielen te tonen die op het 25e percentiel van de CSI-schaal zouden vallen, namelijk: een huidige roker die gedurende 40 jaar drie sigaretten per dag rookt (met een cumulatieve blootstelling van 6 pakjaren), of een voormalige roker die gedurende 30 jaar zes sigaretten per dag rookte en 10 jaar geleden stopte (met een cumulatieve blootstelling van 9,8 pakjaren). Rokers met CSI-waarden boven het 25e percentiel werden als middelzware/zware rokers beschouwd. Om de statistische significantie van het verschil in OR’s tussen de twee strata van rokers te evalueren, voerden wij een analyse uit op basis van alle proefpersonen met inbegrip van de twee variabelen, rookstatus (binair) en blootstelling aan houtstof (binair), door hun kruisproductterm te testen. De continue CSI-variabelen werden als covariaat in de modellen gehandhaafd om eventuele restverwarring binnen de rookstatusstrata te vermijden.
De associaties tussen houtstof en de meest voorkomende histologische types van longkanker, namelijk plaveiselcel, adenocarcinoom, kleincellige en grote cel, werden ook geëvalueerd.