Debido a que las lesiones en diferentes zonas del nervio mediano producen síntomas similares, los clínicos realizan un diagnóstico motor y sensorial completo a lo largo del curso del nervio. Los valores disminuidos de los estudios de conducción nerviosa se utilizan como indicadores de compresión del nervio y pueden ayudar a determinar la localización de la compresión.
La palpación por encima de la articulación del codo puede revelar una consistencia ósea. Las imágenes radiográficas pueden mostrar una excrecencia ósea anormal (proceso supracondíleo) justo proximal a la articulación del codo. El tejido fibroso adherido (ligamento de Struthers) puede comprimir el nervio mediano a su paso por debajo de la apófisis. Esto también se conoce como síndrome de la apófisis supracondílea. La compresión en este punto también puede producirse sin el espolón óseo; en este caso, el tejido aponeurótico que se encuentra en el lugar donde debería estar el ligamento de Struthers es el responsable de la compresión.
Si los pacientes mencionan la reproducción de los síntomas en el antebrazo durante la flexión del codo de 120-130 grados con el antebrazo en supinación máxima, entonces la lesión puede estar localizada en la zona situada debajo del lacertus fibrosus (también conocida como aponeurosis bicipital). A veces se diagnostica erróneamente como distensión del codo y epicondilitis medial o lateral.
Se diagnostica una lesión en la zona de la parte superior del brazo, justo proximal a donde se originan las ramas motoras de los flexores del antebrazo, si el paciente no puede cerrar el puño. Más concretamente, los dedos índice y corazón del paciente no pueden flexionarse en la articulación MCP, mientras que el pulgar suele ser incapaz de oponerse. Esto se conoce como mano de bendición o mano de bendición del Papa. Otra prueba es el signo de la botella: el paciente es incapaz de cerrar todos los dedos alrededor de un objeto cilíndrico.
El síndrome del túnel carpiano (STC) está causado por la compresión del nervio mediano a su paso por debajo del túnel carpiano. Las pruebas de velocidad de conducción nerviosa a través de la mano se utilizan para diagnosticar el STC. Las pruebas de diagnóstico físico incluyen la maniobra de Phalen o prueba de Phalen y el signo de Tinel. Para aliviar los síntomas, los pacientes pueden describir un movimiento similar a «agitar un termómetro», otra indicación de STC.
El síndrome del pronador teres (también conocido como síndrome del pronador) es la compresión del nervio mediano entre las dos cabezas del músculo pronador teres. La prueba del pronador teres es una indicación del síndrome: el paciente informa de que siente dolor cuando intenta pronar el antebrazo contra la resistencia mientras extiende el codo simultáneamente. El médico puede notar un músculo pronador teres agrandado. El signo de Tinel en la zona de las cabezas del pronador teres debe ser positivo. La clave para discernir este síndrome del síndrome del túnel carpiano es la ausencia de dolor al dormir. En la literatura más reciente se diagnostica colectivamente la parálisis del nervio mediano que se produce desde el codo hasta el antebrazo como síndrome del pronador teres.
En los pacientes que no cooperan, la prueba de las arrugas de la piel ofrece una forma indolora de identificar la denervación de los dedos. Después de sumergirlos en agua durante 5 minutos, los dedos normales se arrugan, mientras que los dedos denervados no lo hacen.
En la «deformidad de la mano de mono», los músculos thenares se paralizan debido al pinzamiento y se aplanan posteriormente. Esta deformidad de la mano no es por sí misma un diagnóstico individual; se observa sólo después de que los músculos thenares se hayan atrofiado. Aunque el aductor pollicis permanece intacto, el aplanamiento de los músculos hace que el pulgar se aduce y rota lateralmente. El opponens pollicis hace que el pulgar se flexione y rote medialmente, dejando al pulgar incapaz de oponerse. El síndrome del túnel carpiano puede provocar una parálisis del músculo thenar que, si no se trata, puede conducir a la deformidad de la mano de mono. La deformidad de la mano de mono también puede verse en la deformidad de la mano de bendición.
El nervio interóseo anterior (AIN), una rama del nervio mediano, sólo se encarga del movimiento de los dedos de la mano y no tiene ninguna capacidad sensorial. Por lo tanto, el síndrome del NIA es puramente neuropático. El síndrome AINS se considera una enfermedad extremadamente rara, ya que representa menos del 1% de las neuropatías del miembro superior. Los pacientes que padecen este síndrome tienen alterada la articulación interfalángica distal, por lo que no pueden pellizcar nada ni hacer el signo de «OK» con los dedos índice y pulgar. El síndrome puede producirse por un pinzamiento del nervio o incluso por una dislocación del codo.