IMAGE: Digital ILC 2020: Focused viral hepatitis sessions at Digital International Liver Congress™ 2020 reveal new drugs that aim to cure chronic HBV infection view more
Credit: The European Association for the Study of the Liver (EASL)
28 sierpnia 2020 r: Postępy w poszukiwaniu leku na przewlekłe zakażenie wirusem zapalenia wątroby typu B (HBV) zostały zaprezentowane podczas tegorocznego Digital International Liver Congress™ (DILC). Podczas kongresu naukowcom z całego świata przedstawiono najnowsze wyniki badań nad kilkoma nowymi lekami, które mają doprowadzić do funkcjonalnego wyleczenia tej przewlekłej choroby wątroby. Chociaż wiele z tych wczesnych badań koncentrowało się na bezpieczeństwie i tolerancji, wykazały one również pewne obiecujące oznaki postępu w zwalczaniu zakażenia HBV.
Przewlekłe zakażenie HBV nadal zbiera obfite żniwo na całym świecie, pomimo dostępności skutecznych szczepionek i ulepszonych metod leczenia. Dwie klasy leków są obecnie zatwierdzone do leczenia HBV: inhibitory odwrotnej transkryptazy nukleos(t)ideów (NRTI) i interferon-? Dzięki tym terapiom można osiągnąć supresję wirusa, ale rzadko prowadzi to do utraty antygenu powierzchniowego zapalenia wątroby typu B (HBsAg), co jest uważane za „funkcjonalne” wyleczenie i stanowi cel aspiracyjny leczenia HBV. Jak dotąd żaden pojedynczy lek ani kombinacja leków nie osiągnęły tego celu.
Powstające terapie omawiane na konferencji DILC 2020 wykorzystują nowe mechanizmy działania, aby przybliżyć nas do wyleczenia, poprzez zakłócanie wytwarzania białek wirusowych, takich jak HBsAg, bezpośrednie hamowanie białka rdzeniowego HBV oraz oddziaływanie na układ odpornościowy w celu kontrolowania wirusa HBV.
Zaburzanie wytwarzania białek wirusowych
W sumie w czterech badaniach przedstawionych na konferencji DILC 2020 oceniano tę strategię w odniesieniu do HBV, stosując interferencję RNA (RNAi) lub oligonukleotydy antysensowne w celu zahamowania zdolności wirusa do syntezy składników potrzebnych mu do replikacji.
Dwa badania obejmowały połączenie NRTI z nowatorskimi terapiami RNAi: JNJ-3989 (Arrowhead Pharmaceuticals/Janssen) i VIR-2218 (Vir Biotechnology, Inc./Alnylam Pharmaceuticals). W pierwszym badaniu, 40 pacjentów z przewlekłym HBV było leczonych NRTI plus trzy miesięczne dawki podskórne (sc) JNJ-3989 (100 mg, 200 mg, 300 mg lub 400 mg). W punkcie nadiru HBsAg u 39/40 (97,5%) pacjentów uzyskano zmniejszenie wartości HBsAg o ?1 log10 IU/mL w stosunku do wartości HBsAg w dniu 1, a u 22 (56%) z nich zmniejszenie HBsAg utrzymywało się (?1 log10 IU/mL) około 9 miesięcy po podaniu ostatniej dawki produktu JNJ-3989. W drugim trwającym badaniu, 24 pacjentów z przewlekłym HBV otrzymywało NRTI plus dwie iniekcje sc VIR-2218 w różnych dawkach. Podzbiór pacjentów, którzy otrzymali dawkę 50 mg osiągnął maksymalne zmniejszenie HBsAg w Tygodniu 12, ze średnim zmniejszeniem o 1,5 log10 IU/mL od linii podstawowej. Średnia redukcja HBsAg o 1,0 log10 IU/mL w stosunku do wartości wyjściowej utrzymywała się w tej kohorcie do Tygodnia 28, a terapia była ogólnie dobrze tolerowana bez klinicznie istotnego podwyższenia ALT.
Dwa nowe antysensowne oligonukleotydy zostały również zaprezentowane na DILC 2020: ISIS 505358/GSK3228836 (Ionis Pharmaceuticals Inc./GlaxoSmithKline) oraz RO7062931 (Roche). Wywołały one redukcję HBsAg we wczesnej fazie badania klinicznego u pacjentów z przewlekłym HBV.
W badaniu fazy 2a, randomizowanym, prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby, kontrolowanym placebo, dawki 300 mg ISIS 505358/GSK3228836 podawano w cotygodniowych wstrzyknięciach sc pacjentom NRTI-naiwnym, jak również pacjentom otrzymującym NRTI (N=24). W obu grupach pacjentów zaobserwowano znaczące zmniejszenie stężenia HBsAg od linii podstawowej do dnia 29. W grupie pacjentów otrzymujących NRTI-naïve (n=12), średnia redukcja wyniosła -1,56 log10 IU/mL (p=0,001 vs placebo). Większą średnią redukcję wynoszącą -2,51 log10 IU/ml obserwowano w grupie pacjentów leczonych NRTI (n=5). W obu grupach leczenia u sześciu pacjentów uzyskano zmniejszenie stężenia HBsAg >3,0 log10 IU/mL, przy czym u czterech osób stężenie spadło poniżej granicy oznaczalności (0,05 IU/mL).
W badaniu fazy 1 RO7062931, antysensownego oligonukleotydu GalNAc LNA, 59 pacjentów z przewlekłym zakażeniem HBV w terapii NRTI otrzymywało sc RO7062931, w różnych dawkach i odstępach między dawkami, przez okres 4 tygodni. Leczenie było dobrze tolerowane i obserwowano zależne od dawki zmniejszenie stężenia HBsAg. Największe średnie redukcje nadiru HBsAg o 0,5 log IU/mL obserwowano w przypadku schematu dawkowania RO7062931 w dawce 3 mg/kg tygodniowo.
Celowanie w białko rdzeniowe HBV
Innym sposobem hamowania wirusa jest bezpośrednie celowanie w jego białka składowe. Strategia ta została zastosowana w badaniu z udziałem 26 pacjentów z przewlekłym zapaleniem wątroby typu B HBeAg-ujemnych, u których uzyskano supresję wirusologiczną po średnio 4-letnim okresie leczenia NRTI. W badaniu, oprócz utrzymania terapii NRTI, pacjenci byli randomizowani do otrzymywania nowego doustnego inhibitora rdzenia HBV, ABI-H0731 (Assembly Biosciences, Inc.) w dawce 300 mg raz na dobę lub placebo przez 24 tygodnie. W tygodniu 24, ABI-H0731 spowodował głębszą supresję wirusową ze wzrostem odsetka pacjentów z HBV DNA
Wywoływanie odpowiedzi immunologicznej na HBV
W ciągu ostatnich kilku lat, sposób, w jaki HBV może omijać zdolności rozpoznawania wzorców przez wrodzony układ odpornościowy był coraz częściej badany. Promowanie pełniejszej odpowiedzi immunologicznej na wirusa jest kolejną potencjalną drogą do zwalczania uporczywego zakażenia. Strategia ta była badana w randomizowanym, podwójnie zaślepionym, kontrolowanym placebo badaniu fazy 2, w którym oceniano skuteczność i bezpieczeństwo 24-tygodniowego leczenia agonistą receptora toll-podobnego 8 (TLR8), selgantolimodem. Trzydziestu dziewięciu dorosłych z supresją wirusową z przewlekłym zakażeniem HBV otrzymywało doustnie selgantolimod w dawce 1,5 mg lub 3,0 mg, lub placebo raz w tygodniu przez 24 tygodnie. Obserwowano proporcjonalne do dawki zwiększenie stężenia cytokin i zmiany w komórkach NK, DC i komórkach T CD8+. Leczenie było dobrze tolerowane i w tygodniu 48 u 5% pacjentów nastąpiła utrata HBsAg, a u 16% pacjentów HBeAg-dodatnich nastąpiła utrata HBeAg.
„Rozwój nowych metod leczenia uporczywego zakażenia HBV jest obecnie jedną z najbardziej dynamicznych dziedzin hepatologii” – powiedział dr Tobias Böttler ze Szpitala Uniwersyteckiego we Freiburgu w Niemczech i członek Rady Zarządzającej EASL. „Dzięki tak wielu różnym metodom, które wykazują obiecujące wyniki w zakresie spadku stężenia HBsAg, a nawet utraty HBsAg, wydaje się, że jesteśmy coraz bliżej opracowania funkcjonalnego leku.”
About The International Liver Congress™
Ten coroczny kongres jest flagowym wydarzeniem EASL, przyciągającym ekspertów naukowych i medycznych z całego świata w celu zapoznania się z najnowszymi badaniami nad wątrobą i wymiany doświadczeń klinicznych. Uczestniczący specjaliści prezentują, dzielą się, dyskutują i podsumowują najnowsze osiągnięcia naukowe i badania w dziedzinie hepatologii, pracując nad udoskonaleniem leczenia i zarządzania chorobami wątroby w praktyce klinicznej. W tym roku, ze względu na globalną sytuację zdrowotną, kongres odbędzie się w całości w formie cyfrowej. The Digital International Liver Congress™ 2020 odbędzie się w dniach 27-29 sierpnia 2020 roku. Więcej informacji na temat uczestnictwa i rejestracji można znaleźć na stronie https://ilc-congress.eu/.
About The European Association for the Study of the Liver (EASL)
Od czasu założenia w 1966 roku ta organizacja non-profit rozrosła się do ponad 4500 członków z całego świata, w tym wielu wiodących hepatologów w Europie i poza nią. EASL jest wiodącym stowarzyszeniem wątroby w Europie, które przekształciło się w główne europejskie stowarzyszenie o międzynarodowych wpływach i z imponującym dorobkiem w promowaniu badań nad chorobami wątroby, wspieraniu szerszej edukacji i promowaniu zmian w europejskiej polityce dotyczącej wątroby.
Kontakt
Aby uzyskać więcej informacji lub porozmawiać z ekspertem, prosimy o kontakt z Seanem Deansem w biurze prasowym ILC pod adresem:
– Email: [email protected]
– Telefon: +44 (0) 1444 811099
Szczegóły sesji
Tytuł sesji: Sesja ogólna II
Data i godzina sesji: Piątek 28 sierpnia 2020 r., godz. 13.30-13.45
Prowadzący: Edward Gane
Abstrakt: Short-term treatment with rna interference therapy, jnj-3989, results in sustained hepatitis b surface antigen supression in patients with chronic hepatitis b receiving nucleos(t)ide analogue treatment
Tytuł sesji: Hepatitis B and D – Drug development
Data i godzina sesji: Piątek 28 sierpnia 2020 11.00-11.15
Prezenterzy: Man-Fung Yuen
Abstrakty: Hepatitis B virus (HBV) surface antigen (HBsAg) inhibition with ISIS 505358 in chronic hepatitis B (CHB) patients on stable nucleos(t)ide analogue (NA) regimen and in NA-naive CHB patients: phase 2a, randomized, double-blind, placebo-controlled study
Tytuł sesji: Hepatitis B and D – Drug development
Data i godzina sesji: Piątek 28 sierpnia 2020 11.15-11.30
Prezenterzy: Edward Gane
Abstrakt: Preliminary safety and antiviral activity of VIR-2218, an X-targeting HBV RNAi therapeutic, in chronic hepatitis B patients
Tytuł sesji: Hepatitis B and D – Drug development
Data i godzina sesji: Piątek 28 sierpnia 2020 11.30-11.45
Prezenterzy: Man-Fung Yuen
Abstrakt: RO7062931 antisense oligonucleotide Phase 1 study demonstrates target engagement in patients with chronic hepatitis B on established nucleos(t)ide therapy
Tytuł sesji: Hepatitis B and D – Drug development
Data i godzina sesji: Piątek 28 sierpnia 2020 11.45-12.00
Prezenterzy: Scott Fung
Abstrakt: Aktywność przeciwwirusowa i bezpieczeństwo inhibitora rdzenia wirusowego zapalenia wątroby typu B ABI-H0731 podawanego z inhibitorem odwrotnej transkryptazy nukleos(t)ide u pacjentów z HBeAg-ujemnym przewlekłym zakażeniem wirusem zapalenia wątroby typu B
Tytuł sesji: Hepatitis B i D – Drug development
Data i godzina sesji: Piątek 28 sierpnia 2020 12.00-12.15
Prezenterzy: Edward Gane
Abstrakt: Efficacy and Safety of 24 Weeks Treatment with Oral TLR8 Agonist, Selgantolimod, in Virally-Suppressed Adult Patients with Chronic Hepatitis B: A Phase 2 Study
Informacje ujawnione przez autorów
Scott Fung był konsultantem firm Assembly, Gilead i Spring Bank Pharmaceuticals oraz otrzymywał honoraria za wystąpienia i nauczanie od firmy Gilead.
Edward Gane jest członkiem naukowej rady doradczej firm AbbVie, ALIGOS, Assembly Biosciences, Gilead Sciences, Janssen, Roche i VIR Bio. Jest również członkiem biura prelegentów dla firm AbbVie, Gilead Sciences i Mylan.
Man-Fung Yuen był konsultantem dla firm AbbVie, Arbutus Biopharma, Assembly Biosciences, Bristol Myers Squibb, Clear B Therapeutics, Dicerna Pharmaceuticals, Gilead Sciences, GlaxoSmithKline, Janssen, Merck Sharp and Dohme oraz Spring Bank Pharmaceuticals.
1. Liang TJ, et al. Obecne i przyszłe terapie wirusowego zapalenia wątroby typu B: Od odkrycia do wyleczenia. Hepatology. 2015;62(6):1893-908.
2. Revill PA, et al. Meeting the challenge of eliminating chronic hepatitis B infection. Genes (Basel). 2019;10(4). pii: E260.
3. Yuen MF, et al. Safety, pharmacokinetics, and antiviral effects of ABI-H0731, a hepatitis B virus core inhibitor: a randomised, placebo-controlled phase 1 trial. Lancet Gastroenterol Hepatol. 2020;5(2):152-66.
4. Ma Z, et al. Interaction between Hepatitis B Virus and Toll-Like Receptors: Current Status and Potential Therapeutic Use for Chronic Hepatitis B. Vaccines (Basel). 2018;6(1):6.