Od dziesięcioleci powszechnie uważa się, że serotonina ma ważną rolę w regulacji funkcji żołądkowo-jelitowych (GI) dla przeglądu zobacz Gershon i Tack (2007). To przekonanie jest oparte na ogromnej liczbie różnych ustaleń. Obejmują one dobrze znaną obserwację, że większość ciała serotoniny jest syntetyzowana i przechowywana w jelicie, obecność wielu różnych receptorów serotoninowych w ścianie jelita i mnóstwo obserwacji zmienionego zachowania jelit po leczeniu egzogennymi agonistami i antagonistami. Jednakże, pomimo góry dowodów, rzeczywiste role serotoniny w przewodzie GI zostały szalenie trudne do zidentyfikowania.
Powody tej porażki obejmują, że istnieją zarówno neuronowe i śluzówkowe źródła serotoniny w jelicie i powszechne i nakładające się dystrybucji konkretnych podtypów receptorów serotoniny. Na przykład neurony Dogiel typu II, które są prawdopodobnie wewnętrznymi neuronami czuciowymi (lub wewnętrznymi pierwotnymi neuronami aferentnymi Furness i in., 2004) wyrażają receptory 5-HT3, 5-HT1A, 5-HT4 i 5-HT7 (Neal i Bornstein, 2006). Inne neurony jelitowe wykazują ekspresję receptorów 5-HT3 i 5-HT4 i istnieją mocne dowody na to, że receptory 5-HT3 pośredniczą w szybkich pobudzających potencjałach synaptycznych w niektórych neuronach jelitowych (Zhou i Galligan, 1999; Monro i in., 2004). Receptory 5-HT3 ulegają ekspresji w zakończeniach śluzówkowych neuronów czuciowych (Bertrand i in., 2000; Bertrand i Bornstein, 2002), a śluzówkowa aplikacja serotoniny aktywuje lokalne szlaki odruchowe poprzez receptory 5-HT3 (Gwynne i Bornstein, 2007) i nasila perystaltykę poprzez te same receptory (Tuladhar i in., 1997). Tak więc, każdy antagonista używany do badania roli serotoniny podczas złożonych zachowań będzie działać w kilku różnych miejscach w obwodzie enteric.
Kilka prób odpowiedzi na to pytanie koncentrowały się na śluzówkowej serotoniny w okrężnicy myszy. Podejście było chirurgiczne usunięcie błony śluzowej okrężnicy przed analizą stereotypowego wzorca motorycznego, kompleksu ruchowego migracji okrężnicy (CMMC), który jest zmniejszony przez blokowanie receptorów 5-HT3. Idea jest prosta: usuń serotoninę z błony śluzowej, a jeśli CMMC utrzymują się, to nie mogą zależeć od uwalniania serotoniny z zapasów śluzówki. Jeśli CMMCs są eliminowane, to śluzówkowe serotoniny może mieć rolę. Zależy to oczywiście od sposobu dysekcji. Całkowite usunięcie jest niezbędne, ale jeśli obwód neuronalny pośredniczący CMMCs jest uszkodzony, to utrata CMMCs może nie wynikać z utraty śluzówkowej serotoniny. Biorąc pod uwagę te kwestie techniczne, nie jest zaskakujące, że dwie grupy opublikowały ostatnio całkowicie przeciwstawne wyniki z zasadniczo tego samego protokołu eksperymentalnego. Keating i Spencer (2010) stwierdzili, że CMMC utrzymują się po całkowitym usunięciu błony śluzowej i potwierdzili, że zabieg był skuteczny, wykorzystując amperometrię do wykrywania resztkowego uwalniania serotoniny. Co ważne, CMMCs były wrażliwe na blokadę receptora 5-HT3, przypuszczalnie na synapsach w obrębie jelitowych obwodów neuronalnych. Heredia i wsp. (2009) stwierdzili, że usunięcie błony śluzowej jelita grubego spowodowało zniesienie spontanicznych CMMC, ale nadal można było mechanicznie wywołać CMMC, co potwierdza, że obwód neuronalny był nienaruszony. Ta ostatnia obserwacja została później potwierdzona przez Zagorodnyuk i Spencer (2011). Byliśmy więc w lewo z rozważania drobnych szczegółów technicznych lub próbuje zdecydować, czyje dysekcji był najlepszy.
Obraz zmienił się dramatycznie z bardzo niedawnego papieru przez Li et al. (2011) w Journal of Neuroscience. Użyli knockout hydroksylazy tryptofanu 1 (TPH1), enzymu ograniczającego tempo śluzówkowej syntezy serotoniny, i TPH2 (forma neuronalna) do selektywnego usuwania serotoniny z dwóch możliwych źródeł. Krzyże wyeliminowane wszystkie serotoniny, w przeciwieństwie do wszystkich poprzednich badań; zaskakująco, nawet te były zdolne do życia. Nokauty TPH1 nie różnią się od dzikiego typu w każdej funkcji mierzonej, w tym opróżniania żołądka, całkowitego tranzytu jelitowego i ruchliwości okrężnicy (wydalenie szklanej kulki). Natomiast nokauty TPH2 miały znaczące zmiany w każdej funkcji; podwójne nokauty były nie do odróżnienia od myszy z nokautem TPH2. Inny mediator może zastąpić serotoninę w nokautach TPH1. Jednakże, bez prawdopodobnego kandydata na mediatora kompensacyjnego, wniosek jest nieuchronny, że śluzówkowe serotonina ma bardzo niewielką rolę w regulacji GI motoryki u myszy, podczas gdy neuronalne serotonina może mieć znacznie bardziej znaczącą rolę niż wcześniej uważano.
Wyniki Li i wsp. (2011) pozostawić funkcję serotoniny w limbo, z kilku bardziej popularnych ról wykluczone, przynajmniej u myszy. Chociaż wydaje się bardzo prawdopodobne, że uwolnienie serotoniny działa do transdukcji chemicznych i mechanicznych bodźców działających na poziomie błony śluzowej (dla niedawnego przeglądu Bertrand (2009)), wyniki Li i wsp. (2011) wskazują, że nie jest to potrzebne do normalnej funkcji. Być może śluzówkowe serotonina odgrywa znaczącą rolę tylko po jakimś patofizjologicznych insult, jak zapalenie. Z drugiej strony, neuronalne serotoniny jest wyraźnie wymagane do normalnego funkcjonowania, choć część z nich może być pośredni wpływ na rozwój jelitowych obwodów neuronowych. Wynika to z faktu, że Li i wsp. (2011) również wykazali, że rozwój neuronów jelitowych był zaburzony u myszy z nokautem TPH2. Ponadto, ekspresja formy o niskiej aktywności TPH2 u myszy Balb/cJ jest związana z połączeniami synaptycznymi, które różnią się subtelnie od tych w szczepie C57/Bl6, który ma formę o wysokiej aktywności TPH2 (Neal i in., 2009).
Jasno widać, że rola serotoniny śluzówkowej pozostaje enigmatyczna i wymaga dalszych badań, zwłaszcza, że jest to źródło dla całej krążącej serotoniny. Frontiers in Autonomic Neuroscience chciałby wydać szerokie wyzwanie do dyskusji naukowej w temacie badawczym na temat roli serotoniny w peryferiach, zarówno w przewodzie pokarmowym i reszcie autonomicznego układu nerwowego. Zaproszenie do wstępnych zgłoszeń ukaże się wkrótce.