Diuretyki są trochę jak wazopresory. Używamy ich cały czas, więc wydaje nam się, że znamy je dość dobrze. Jednak ilość dowodów na poziomie RCT na ich temat jest szokująco niska. Dlatego za każdym razem, gdy pojawia się badanie RCT dotyczące diuretyków, warto je dokładnie przeanalizować.
Badanie 3T: podstawy
Jest to jednoośrodkowe badanie z podwójnie ślepą próbą z udziałem 60 pacjentów przyjętych z ostrą niewydolnością serca, u których stwierdzono oporność na dożylne podawanie dużych dawek furosemidu.1 Pacjentów przydzielono do trzech grup: doustnego metolazonu, dożylnego chlorotiazydu lub doustnego tolwaptanu. Wszyscy pacjenci otrzymywali wlew furosemidu z miareczkowaniem. Pierwszorzędowym wynikiem była 48-godzinna utrata masy ciała. Badanie zostało sfinansowane przez firmę Otsuka Pharmaceuticals, producenta tolwaptanu.
charakterystyka linii podstawowej
Kryteria włączenia wymagały niewydolności serca z przeciążeniem objętościowym, które określono na podstawie jednego z tych dwóch kryteriów:
- Cewnikowanie Swana-Ganza z ciśnieniem zaklinowania >19 mm plus hiperwolemia w badaniu fizykalnym (obrzęki obwodowe, wodobrzusze lub rzężenia w badaniu osłuchowym)
- -lub-
- Co najmniej dwa z poniższych:
- Obrzęk obwodowy
- Obrzęk wodobrzuszny
- Ciśnienie w żyle szyjnej >10 mm
- Obrzęk płuc na zdjęciu rentgenowskim klatki piersiowej
Dodatkowo, pacjenci musieli być oporni na diuretyki. Zostało to zdefiniowane jako oddawanie moczu w ilości <2 litrów w ciągu 12 godzin, podczas stosowania dawki furosemidu >240 mg/dobę (lub równoważnej dawki bumetanidu).
Kryteria wykluczenia obejmowały:
- Need for dialysis or ultrafiltration
- Glomerularfiltration rate <15 ml/min
- Systolicblood pressure <85 mm
- Potassium<3 mEq/L
- Sodiumoutside the range of 130-.145 mEq/L
- Zaawansowana choroba wątroby
- Stosowanie silnych induktorów lub inhibitorów CYP3A4 (które mogą wchodzić w interakcje z tolwaptanem)
Charakterystykę linii podstawowej przedstawiono powyżej. Pacjenci byli rzeczywiście bardzo oporni na leki moczopędne (wytwarzali średnio 1 litr moczu w ciągu 12 godzin przed włączeniem do badania, pomimo otrzymywania furosemidu w dawce ~600 mg/dobę). Większość pacjentów miała ciężką skurczową niewydolność serca, często spowodowaną chorobą wieńcową. 93% pacjentów otrzymywało diuretyki pętlowe przed przyjęciem, co może częściowo wyjaśniać ich stopień oporności na diuretyki.
leczenia
Pacjentów randomizowano do otrzymywania doustnego metolazonu (5 mg PO BID), dożylnego chlorotiazydu (500 mg IV BID) lub tolwaptanu (30 mg dziennie). Zastosowanie tabletek placebo i wlewów pozwoliło na podwójnie ślepą próbę (pomimo stosowania zarówno leków doustnych, jak i dożylnych).
Oprócz leków stosowanych w badaniu pacjenci otrzymywali agresywne dawki furosemidu, zgodnie z poniższym protokołem. Docelowe wydalanie moczu wynosiło 3-5 litrów w ciągu 24 godzin.
pierwszorzędowy punkt końcowy: 48-godzinna utrata masy ciała
Pierwszorzędowym punktem końcowym była utrata masy ciała w ciągu 48 godzin (mierzona za pomocą wagi stojącej). Było to równoważne we wszystkich grupach, ze średnią utratą około 5 kg (poniżej ryciny, lewy panel).
Ten pierwszorzędowy punkt końcowy ma jednak ogromne ograniczenia. Istnieją skrajnie różne sposoby, w jakie pacjenci mogą stracić na wadze, a te mają różne konsekwencje kliniczne.
Jako eksperyment myślowy, wyobraźmy sobie, że zaczynamy od 80-kg pacjenta, który ma następujące objętości płynów:
Najpierw wyobraźmy sobie, że usuwamy pięć litrów wody wolnej od elektrolitów (panel górny, poniżej). Woda jest swobodnie rozprowadzana we wszystkich trzech przedziałach, więc zostanie ona usunięta proporcjonalnie ze wszystkich trzech elementów. Usunięcie wody pozbawionej elektrolitów powoduje zatem głównie zmniejszenie objętości przedziału wewnątrzkomórkowego, przy stosunkowo niewielkim zmniejszeniu objętości płynu śródmiąższowego i osocza (objętość osocza zmniejsza się tylko o 400 ml).
Wyobraźmy sobie teraz usunięcie z organizmu pięciu litrów płynu izotonicznego (na przykład poprzez hemodializę). Usunięcie płynu izotonicznego spowoduje spuszczenie płynu z przestrzeni pozakomórkowej (panel dolny). Spowoduje to znacznie większe zmniejszenie objętości śródmiąższowej i osocza.
Jasne jest więc, że usunięcie tej samej objętości płynu może mieć różne konsekwencje kliniczne, w zależności od tego, jak jest on usuwany. W niewydolności serca prawdziwym problemem jest nadmierna objętość śródmiąższowa i osoczowa – więc to, co naprawdę chcemy zrobić, to usunąć płyn izotoniczny. Alternatywnie, usunięcie wolnej wody spowoduje stosunkowo niewielkie zmniejszenie objętości osocza i objętości śródmiąższowej, więc spowoduje to znacznie mniej klinicznej dekongestracji.
W skrócie, użycie całkowitej zmiany masy ciała jako pierwotnego punktu końcowego ułatwi tolvaptanowi wyglądać dobrze. Waptany są świetne w powodowaniu utraty wody, więc mogą być skuteczne w wywoływaniu dużego zmniejszenia objętości z powodu wydalania wolnej wody. Istnieją jednak dwa główne problemy kliniczne z tym związane:
- Usuwanie wolnej wody może powodować mniejszą dekongestynację (jak wyjaśniono powyżej).
- Jak tylko terapia vaptanem zostanie przerwana, może wystąpić retencja wody, która zniweluje wszelkie straty objętości spowodowane eliminacją wolnej wody (więcej na ten temat poniżej).
niekontrolowana utrata wody spowodowana tolvaptanem
Przyjrzyjrzyjmy się bliżej prawej stronie tego panelu, która pokazuje skumulowany wydalany mocz w ciągu 48 godzin. Istnieje ogromna zmienność w ilości oddawanego moczu wśród pacjentów leczonych vaptanami (z zakresem międzykwartylowym od 8 litrów do 15 litrów).
Oczywiście, to jest to, czego oczekujemy od terapii vaptanami. Waptany wywołują stan nefrogennego niedocukrzenia, prowadząc do niekontrolowanej utraty wody. Rezultaty są nieprzewidywalne. Niektórzy pacjenci stracili umiarkowane ilości wody, ale inni stracili prawie jedną trzecią ich całkowitej wody w organizmie.
Masywne przesunięcia wody nie są bezpieczne. Jeśli nie zwróci się na to szczególnej uwagi, może to spowodować hipernatremię i potencjalnie nawet demielinizację mózgu. W tym badaniu, wydaje się, że leczący klinicyści oddali większość utraconej wody (tak, że zmiana płynu netto w grupie vaptan była ~5 litrów). Albo może pacjenci byli szalenie spragnieni i oszukiwali na ich ograniczeniu płynów, pijąc wodę ukradkiem. Więc ci pacjenci radzili sobie dobrze. Ale w sytuacji, gdy darmowa woda nie była zwracana pacjentom, nagła utrata 15 litrów wody nie byłaby rewelacyjna.
kliniczne drugorzędowe punkty końcowe
Drugorzędowe punkty końcowe były ogólnie podobne między doustnym metolazonem a dożylnym chlorotiazydem (tabela poniżej). IVchlorotiazyd mógł być nieco silniejszy, z większym osiągnięciem dekongestracji i wyższymi wskaźnikami hiponatremii. Jednak ogólnie rzecz biorąc, wyniki grup themetolazone i chlorotiazyd były bardzo podobne.
Pacjenci wymagali uzupełnienia potasu i magnezu, ale zapotrzebowanie to nie było zbyt duże. Średnio, łączna suplementacja wynosiła ~80 mEq potasu i ~1 gram magnezu. Jest to nieco uspokajające, wskazując, że łączna blokada nefronów za pomocą diuretyku pętlowego i tiazydu może być stosowana bez powodowania ogromnych strat elektrolitów. Jednak 45% pacjentów otrzymywało inhibitor aldosteronu, co prawdopodobnie zminimalizowało te straty.
Nowlet’s take a look at differences between thiazides vs. tolvaptan. Po pierwsze, pamiętaj o różnych efektach fizjologicznych tych leków:
- Tolwaptan powoduje wydalanie wolnej wody, co usuwa objętość głównie z objętości wewnątrzkomórkowej.
- Tiazydy sprzyjają utracie NaCl i wody, co usuwa objętość głównie z przestrzeni pozakomórkowej.
Tazydy doskonale wyjaśniają obserwowane różnice:
- Tolwaptan zwiększa stężenie sodu w surowicy z powodu utraty wolnej wody. Tiazydy nie zwiększają.
- Tiazydy powodują większą alkalozę skurczową (ze względu na preferencyjną utratę NaCl).
- Tiazydy powodują większy wzrost kreatyniny i BUN, z większym zmniejszeniem szybkości filtracji kłębuszkowej (ponieważ bardziej zmniejszają objętość wewnątrznaczyniową).
Na pierwszy rzut oka, może się wydawać, że wzrost kreatyniny i BUN w grupie tiazydów może być złą rzeczą (ranią nerki!). Jednak to mógłby właśnie być sygnał , że tiazydy powodują skuteczniejsze naczyniowe dekongestion. Niektóre badania wykazały, że wzrost kreatyniny koreluje z lepszymi wynikami, być może dlatego, że odzwierciedla to skuteczną diurezę.2
Ukrywa się tu jeszcze jeden kluczowy fragment informacji. Po odstawieniu tolwaptanu stężenie sodu w surowicy gwałtownie spada poniżej wartości wyjściowej (strzałka w kolorze aqua powyżej). W niewydolności serca może to oznaczać tylko jedno – po odstawieniu tolwaptanu pacjenci gwałtownie zatrzymywali wolną wodę (szybko odzyskując całą masę ciała utraconą po zastosowaniu tolwaptanu). Niestety, w badaniu nie odnotowano utraty masy ciała w momencie wypisu (przypuszczam, że w przypadku tiazydów byłyby one lepsze niż w przypadku tolwaptanu).
safetyendpoints
Overalladverse event rates were similar. Dwóch pacjentów w grupie tolwaptanu doświadczyło co najmniej 12 mM wzrostu sodu w ciągu 24 godzin, stwarzając potencjalne ryzyko osmotycznej demielinizacji. Ta liczba może być jednak sztucznie zaniżona, ponieważ większość obecnych badań stosuje >10 mM lub nawet >8 mM jako próg dla ryzyka demielinizacji osmotycznej.
ograniczenia badania
Badanie nie było technicznie zasilane dla analizy noninferiority (zostało zaprojektowane jako badanie superiority). Marginesy błędu są szerokie, co mogło spowodować przeoczenie niewielkich różnic między diuretykami. Jest jednak wątpliwe, aby w badaniu przeoczono istotne klinicznie różnice.
Około połowa pacjentów w badaniu była na antagoniście receptora mineralokortykoidowego (np. spironolakton). Nie jest jasne, w jakim stopniu mogło to wpłynąć na wyniki.
wnioski dotyczące tolwaptanu jako leku moczopędnego
Vaptany są lekami poszukującymi wskazań. Są one niezwykle drogie, co prowadzi do energicznego wsparcia ze strony przemysłu (w tym finansowania tego badania). Oni byli agresywnie promowani dla użycia w hiponatremii, ale oni naprawdę nie pracują dobrze dla tego (na pewno nie w OIOM-ie). Może lepiej sprawdzają się w niewydolności serca?
Thisstudy re-demonstruje fizjologię vaptans: oni indukują agresywny i często niekontrolowanyloss wolnej wody. Działanie to prawdopodobnie nie jest korzystne w niewydolności serca, z trzech powodów:
- Niekontrolowane wydalanie wody może powodować gwałtowne podwyższenie poziomu sodu w surowicy, stwarzając ryzyko osmotycznej demielinizacji.
- Usuwanie wolnej wody powoduje przede wszystkim wewnątrzkomórkowe odwodnienie, a nie zewnątrzkomórkowe rozrzedzenie.
- Jak tylko leczenie waptanem zostanie przerwane, pacjenci będą szybko zatrzymywać wodę i odzyskiwać utraconą objętość.
częściowe przemyślenia na temat metolazonu i chlorotiazydu
Chlorotiazyd jest droższy niż metolazon i jest podawany dożylnie, więc chlorotiazyd wydaje się bardziej dramatyczną interwencją. To często prowadzi do założenia, że chlorotiazyd musi być lepszy.
Oczywiście, to niekoniecznie jest prawda. Metolazon ma asa w rękawie – dłuższy okres półtrwania (~14 godzin, w porównaniu do marnych 2 godzin chlorotiazydu). Metolazon jest glargine diuretyków: cicho trzymając się, pilnie zwalcza zatrzymanie sodu po tym, jak wszystkie inne diuretyki odeszły. Długi okres półtrwania metolazonu może być szczególnie przydatny u pacjentów leczonych przerywanymi bolusami furosemidu. Na przykład:
- Schematy bolusów furosemidu dożylnego plus chlorotiazyd dożylny razem Q12hr mogą narazić pacjentów na kilka godzin bez jakiegokolwiek leku moczopędnego na pokładzie.
- Sposób podawania bolusów dożylnego furosemidu plus doustnego metolazonu Q12hr nie naraziłby pacjentów na żaden okres wolny od diuretyku.
Ultimately, IV chlorotiazyd i doustny metolazon są zarówno wspaniałymi diuretykami, ale mogą najlepiej nadawać się do różnych celów. IV chlorotiazyd jest wielki w nagłych sytuacjach , gdzie natychmiastowe działanie jest potrzebne (np. nagła hiperkaliemia, jak część Nephron Bomb). Metolazon może być lepszy do deresuscytacji, jeśli twoim celem jest delikatne usunięcie kilku litrów płynu w ciągu 24 godzin. Dobrą wiadomością z tego badania jest to, że oba wydają się być bezpieczne i skuteczne.
- Diuretyki tiazydowe są skuteczne w łagodzeniu oporności na diuretyki pętlowe. Potwierdza to tradycyjne miejsce tiazydów jako leków drugiego rzutu u pacjentów, którzy są oporni na diuretyki pętlowe.
- Oralny metolazon wydaje się być równie skuteczny jak podawany dożylnie chlorotiazyd. W praktyce metolazon może mieć przewagę ze względu na niższy koszt i dłuższy okres półtrwania.
- Agresywna diureza skojarzona z tiazydem i diuretykiem pętlowym była dobrze tolerowana (bez trwałych zmian w czynności nerek lub większych przesunięć elektrolitowych). Suplementacja potasu i magnezu była wymagana, ale nie w ogromnych ilościach.
- Tolwaptan powoduje wydalanie dużych objętości wody. Opierając się wąsko na tej jednej metryce, tolvaptan może być uznany za sukces. Jednakże, tolwaptan nie wydaje się gotowy do rutynowego stosowania klinicznego z kilku powodów (np. niekontrolowane usuwanie wody i szybkie ponowne zatrzymanie wody po przerwaniu leczenia).
-
Cox ZL, Hung R, Lenihan DJ, Testani JM. Diuretic Strategies for Loop Diuretic Resistance in Acute Heart Failure. JACC: Heart Failure. December 2019. doi:10.1016/j.jchf.2019.09.012
-
Griffin M, Rao VS, Fleming J, et al. Effect on Survival of Concurrent Hemoconcentration and Increase in Creatinine During Treatment of Acute Decompensated Heart Failure. The American Journal of Cardiology. December 2019:1707-1711. doi:10.1016/j.amjcard.2019.08.034
- Autor
- Recent Posts
- PulmCrit Wee – MENDS2:Fentanyl lub fentanyl do sedacji u wentylowanych mechanicznie dorosłych z sepsą – 2 lutego, 2021
- PulmCrit Wee – Follow-up Bamlanivimab study unmasks statistical chicanery – 26 stycznia, 2021
- IBCC – Revamped COVID chapter focusing on ICU & stepdown management – 25 stycznia, 2021