La levadura como organismo modelo | Minions

La primera secuencia completa de ADN de un genoma eucariota, el de la levadura Saccharomyces cerevisiae, se publicó en formato electrónico hace más de un año (1). Sin duda, cada miembro del consorcio internacional de biólogos de la levadura argumentó ante su propia agencia de financiación en Europa, Japón, Gran Bretaña, Canadá o Estados Unidos que esta levadura sería un buen «organismo modelo», útil para interpretar y comprender las secuencias de ADN humano. ¿Hasta qué punto estaban en lo cierto?

Desde mucho antes de que comenzara la secuenciación sistemática de los genomas, estaba claro que hay genes en la levadura y en los mamíferos que codifican proteínas muy similares (2). Algunas homologías -incluidas las proteínas de los sistemas moleculares (por ejemplo, los ribosomas y los citoesqueletos)- no fueron una sorpresa. Sin embargo, algunas fueron bastante inesperadas. Un ejemplo temprano especialmente llamativo fue el descubrimiento en la levadura de dos homólogos cercanos (RAS1 y RAS2) del protooncogén ras de los mamíferos; las células de levadura que carecen de ambos genes son inviables. En 1985 este sistema fue la ocasión para la primera de muchas pruebas deliberadas de conservación funcional: La secuencia H-ras de los mamíferos se expresó en una cepa de levadura que carecía de ambos genes RAS, con el notable resultado de que se restablecía la viabilidad, lo que indica una profunda conservación no sólo de la secuencia, sino también de la función biológica detallada (3).

Con la secuencia completa del genoma de la levadura en la mano, podemos estimar cuántos genes de la levadura tienen homólogos significativos en los mamíferos. Comparamos (4) todas las secuencias de proteínas de la levadura con las secuencias de los mamíferos en el GenBank . El resultado (véase la tabla) es alentador: Para casi el 31% de todos los posibles genes codificadores de proteínas de la levadura (marcos de lectura abiertos, u ORFs), encontramos un homólogo estadísticamente robusto entre las secuencias de proteínas de mamíferos (5). Se trata claramente de una subestimación, ya que las bases de datos seguramente no contienen todavía las secuencias de todas las proteínas de los mamíferos, ni siquiera los representantes de cada familia de proteínas. Muchas de estas similitudes se refieren a dominios individuales, y no a proteínas enteras, lo que sin duda refleja el barajado de dominios funcionales característico de la evolución de las proteínas.

A pesar de que S. cerevisiae se encuentra entre los organismos experimentales mejor estudiados, el 60% de sus genes aún no tienen una función determinada experimentalmente. Sin embargo, la mayoría de ellos tienen alguna similitud o motivo que sugiere posibles funciones, lo que deja un 25% (según el recuento real) sin ninguna pista. Al recopilar los datos de la tabla, observamos que los genes con homología a secuencias de mamíferos son mucho menos propensos a que no se conozca nada experimental de su función. Sólo el 34% de todo el conjunto de genes de levadura con homólogos de mamíferos no tienen ninguna función listada en la Base de Datos del Genoma de Saccharomyces; en comparación con menos del 25% de los genes que tienen la homología más fuerte. No sabemos la razón de esto, aunque no descartamos la idea optimista de que los biólogos de la levadura hayan logrado concentrarse en los genes más importantes (los que tienen más probabilidades de ser conservados).

La probabilidad de que un gen humano recién descubierto tenga un homólogo de levadura con al menos alguna información funcional sobre uno de sus dominios es, por tanto, bastante buena. La manipulación genética en la levadura es fácil y barata, mientras que dicha manipulación, incluso cuando es posible en sistemas de mamíferos, no es ni fácil ni barata. Además, existe la posibilidad de explotar la compatibilidad funcional mediante el método descrito anteriormente para los genes RAS. Al menos 71 genes humanos complementan las mutaciones de la levadura; seguramente se trata de una subestimación (6). Por lo tanto, la información sobre los genes humanos aprendida a partir del estudio de sus homólogos de levadura tiene un precio excelente.

Probablemente los mejores ejemplos del valor de la levadura como sistema modelo se refieren a los genes de enfermedades humanas que han sido mapeados por enlace, clonados posicionalmente y luego secuenciados. Por lo general, no se sabe nada de estos genes más allá del hecho de que su herencia da lugar a la enfermedad. La secuencia del gen suele proporcionar la primera pista de la función por medio de la homología con los genes de otros organismos, normalmente S. cerevisiae (7). Entre las mejores coincidencias se encuentran los genes humanos que causan el cáncer de colon hereditario no poliposo (MSH2 y MLH1 en levadura), la neurofibromatosis tipo 1 (IRA2 en levadura), la ataxia telangiectasia (TEL1 en levadura) y el síndrome de Werner (SGS1 en levadura). Dos de ellos tienen historias particularmente ilustrativas.

Los cánceres de colon no poliposos heredados tienen un fenotipo celular: inestabilidad de secuencias cortas repetidas en las células tumorales. Estimulados por este resultado, e incluso antes de que los genes humanos hubieran sido clonados, los investigadores de la levadura aislaron mutaciones en genes de la levadura con el mismo fenotipo (incluyendo mutaciones en MSH2 y MLHI), prediciendo que los genes del cáncer de colon eran probablemente sus homólogos (8).

El síndrome de Werner es una enfermedad con varios rasgos distintivos de envejecimiento prematuro. De nuevo hay un fenotipo celular, que incluye una vida útil reducida en cultivo. Se ha descubierto que la secuencia del gen humano es muy similar a la del gen SGS1 de la levadura, que codifica una helicasa del ADN. En la página 1313 de este número, Sinclair et al. (9) informan de que las células de levadura mutantes en SGS1 tienen una vida útil notablemente reducida y comparten otros fenotipos celulares con las células de individuos con el síndrome de Werner.

Así pues, la levadura ha resultado ser un «modelo» útil para la biología eucariótica. Está ampliamente justificado intensificar los esfuerzos para determinar los papeles funcionales del 60% restante de los genes de la levadura cuya función aún se desconoce. También hay muchas razones individuales para centrar aún más la atención en genes como MSH2 y SGS1. Estos genes de levadura pueden representar el camino más eficaz para entender el cáncer de colon y el envejecimiento causado por mutaciones en sus homólogos humanos.