Durante décadas, se ha creído ampliamente que la serotonina tiene un papel importante en la regulación de la función gastrointestinal (GI) para una revisión ver Gershon y Tack (2007). Esta creencia se basa en un gran número de hallazgos diferentes. Entre ellos, la conocida observación de que la mayor parte de la serotonina del cuerpo se sintetiza y almacena en el intestino, la presencia de muchos receptores de serotonina diferentes dentro de la pared intestinal y una plétora de observaciones sobre la alteración del comportamiento intestinal tras el tratamiento con agonistas y antagonistas exógenos. Sin embargo, a pesar de una montaña de pruebas, las funciones reales de la serotonina en el tracto gastrointestinal han sido enloquecedoramente difíciles de identificar.
Las razones de este fracaso incluyen que hay fuentes de serotonina tanto neurales como de la mucosa dentro del intestino y la distribución generalizada y superpuesta de subtipos específicos de receptores de serotonina. Como ejemplo, las neuronas Dogiel tipo II que probablemente son neuronas sensoriales intrínsecas (o neuronas aferentes primarias intrínsecas Furness et al., 2004) expresan receptores 5-HT3, receptores 5-HT1A, receptores 5-HT4 y receptores 5-HT7 (Neal y Bornstein, 2006). Otras neuronas mientéricas expresan receptores 5-HT3 y 5-HT4 y hay pruebas sólidas de que los receptores 5-HT3 median los potenciales sinápticos excitatorios rápidos en algunas neuronas entéricas (Zhou y Galligan, 1999; Monro et al., 2004). Los receptores 5-HT3 se expresan en los terminales de la mucosa de las neuronas sensoriales intrínsecas (Bertrand et al., 2000; Bertrand y Bornstein, 2002) y la aplicación de serotonina en la mucosa activa las vías reflejas locales a través de los receptores 5-HT3 (Gwynne y Bornstein, 2007) y aumenta el peristaltismo a través de los mismos receptores (Tuladhar et al., 1997). Por lo tanto, cualquier antagonista utilizado para estudiar el papel de la serotonina durante comportamientos complejos actuará en varios sitios diferentes del circuito entérico.
Varios intentos de responder a esta pregunta se han centrado en la serotonina de la mucosa en el colon del ratón. El enfoque ha sido la extirpación quirúrgica de la mucosa del colon antes del análisis de un patrón motor estereotipado, el complejo motor migratorio del colon (CMMC), que disminuye al bloquear los receptores 5-HT3. La idea es simple: eliminar la serotonina de la mucosa y si los CMMCs persisten entonces no pueden depender de la liberación de serotonina de las reservas de la mucosa. Si se eliminan las CMMC, entonces la serotonina de la mucosa puede tener un papel. Claramente esto depende de la disección. La eliminación completa es esencial, pero si el circuito neural que media en las CMMC está dañado, entonces la pérdida de las CMMC podría no resultar de la pérdida de serotonina de la mucosa. Teniendo en cuenta estas cuestiones técnicas, no es de extrañar que dos grupos hayan publicado recientemente resultados completamente opuestos a partir del mismo protocolo experimental. Keating y Spencer (2010) informaron de que las CMMC persisten después de la eliminación completa de la mucosa y confirmaron que la cirugía había sido eficaz utilizando amperometría para detectar la liberación de serotonina residual. Es importante destacar que las CMMC fueron sensibles al bloqueo de los receptores 5-HT3, presumiblemente en las sinapsis dentro del circuito neuronal entérico. Heredia et al. (2009) informaron de que la eliminación de la mucosa colónica abolía las CMMC espontáneas, pero aún podía desencadenarlas mecánicamente, confirmando que el circuito neural estaba intacto. Esta última observación ha sido confirmada por Zagorodnyuk y Spencer (2011). Por lo tanto, nos quedamos con la consideración de detalles técnicos menores o tratando de decidir de quién era la mejor disección.
El panorama cambió dramáticamente con un artículo muy reciente de Li et al. (2011) en el Journal of Neuroscience. Utilizaron knockouts de la triptófano hidroxilasa 1 (TPH1), la enzima que limita la tasa de síntesis de serotonina en la mucosa, y de la TPH2 (la forma neuronal) para eliminar selectivamente la serotonina de las dos fuentes posibles. Los cruces eliminaron toda la serotonina, en contraste con todos los estudios anteriores; sorprendentemente, incluso éstos fueron viables. Los knockouts de TPH1 no diferían del tipo salvaje en ninguna función medida, incluyendo el vaciado gástrico, el tránsito intestinal total y la motilidad colónica (expulsión de una cuenta de vidrio). Por el contrario, los ratones knockout TPH2 presentaron cambios importantes en cada una de las funciones; los ratones doblemente knockout eran indistinguibles de los knockout TPH2. Es posible que otro mediador sustituya a la serotonina en los ratones con TPH1. Sin embargo, sin un candidato probable para un mediador compensatorio, la conclusión es ineludible que la serotonina de la mucosa tiene un papel muy menor en la regulación de la motilidad GI en el ratón, mientras que la serotonina neural puede tener un papel mucho más sustancial de lo que se creía anteriormente.
Los resultados de Li et al. (2011) dejan la función de la serotonina en el limbo, con varios de los papeles más populares excluidos, al menos en el ratón. Aunque parece muy probable que la liberación de serotonina actúe para transducir los estímulos químicos y mecánicos que actúan a nivel de la mucosa (para una revisión reciente Bertrand (2009)), los resultados de Li et al. (2011) indican que esto no es necesario para la función normal. Tal vez la serotonina de la mucosa sólo desempeña un papel importante después de algún tipo de insulto fisiopatológico, como la inflamación. Por otro lado, la serotonina neuronal es claramente necesaria para la función normal, aunque parte de esto podría ser un efecto indirecto en el desarrollo del circuito neuronal entérico. Esto se debe a que Li et al. (2011) también demostraron que el desarrollo neuronal entérico estaba alterado en los ratones knockout TPH2. Además, la expresión de una forma de baja actividad de TPH2 en los ratones Balb/cJ se asocia con conexiones sinápticas que difieren sutilmente de las de la cepa C57/Bl6, que tiene una forma de alta actividad de TPH2 (Neal et al., 2009).
Claramente, el papel de la serotonina de la mucosa sigue siendo enigmático y requiere más estudios, especialmente porque es la fuente de toda la serotonina circulante. Frontiers in Autonomic Neuroscience desea lanzar un amplio desafío para la discusión científica en un Tema de Investigación sobre el papel de la serotonina en la periferia, tanto en el tracto gastrointestinal como en el resto del sistema nervioso autónomo. En breve aparecerá una convocatoria para la presentación de propuestas preliminares.