Discusión
B. dermatitidis es un hongo patógeno que puede afectar a cualquier huésped mamífero. Es una micosis pulmonar y cutánea común que se encuentra en las personas que viven en los estados del sureste, cerca de las cuencas de los ríos Mississippi y Ohio, y en los estados del medio oeste y las provincias canadienses que bordean los Grandes Lagos.1,2 La infección por B. dermatitidis se conoce como la enfermedad de Gilchrist, llamada así por el patólogo de Johns Hopkins que fue el primero en describir la enfermedad en 1894. La enfermedad también se ha llamado enfermedad de Chicago debido a los primeros informes de casos de esa zona.15
En 1951, Schwarz y Baum destacaron que el portal de entrada en los seres humanos es el tracto respiratorio y no la piel, como se creía anteriormente.19 Se descubrió que la infección se producía por la inhalación de formas conidiales aerosolizadas del organismo, que crecen en suelos cálidos y húmedos de zonas boscosas ricas en restos orgánicos.4,20 Tras la inhalación, los conidios se transforman en levaduras que, con una gruesa pared celular, confieren resistencia a la fagocitosis permitiendo un rápido crecimiento, la formación de granulomas no caseificantes y la progresión hacia una intensa reacción inflamatoria que permite la diseminación. Las localizaciones extrapulmonares de la blastomicosis incluyen la piel (20-40%), los huesos (10-25%), la próstata y los órganos genitourinarios (5-15%) y el sistema nervioso central (5%).3, 21-29
Desde este descubrimiento histórico, se ha aceptado ampliamente que la mayoría de los casos de blastomicosis cutánea se producen tras la diseminación hematógena de una infección pulmonar primaria, incluso en ausencia de enfermedad pulmonar manifiesta.30 La mayoría de los casos de infección cutánea secundaria no presentan hallazgos pulmonares asociados en la radiografía de tórax.31-33 La blastomicosis cutánea primaria puede producirse como un evento de inoculación traumática, pero rara vez se produce una diseminación sistémica a partir de lesiones cutáneas.34
No se ha establecido una relación común entre los pacientes que desarrollan la infección por blastomicosis con respecto a la enfermedad subyacente, la inmunosupresión, la edad, el sexo, la ocupación u otros factores. Sin embargo, en múltiples estudios epidemiológicos, la mayoría de los pacientes con blastomicosis eran hombres inmunocompetentes.35 La prevalencia masculina probablemente refleja la exposición ocupacional en el trabajo agrícola y el trabajo manual en zonas endémicas 15,23,36 Se han publicado muchos informes de pacientes que vivían en zonas endémicas y que a menudo participaban en actividades al aire libre en el bosque. Numerosos casos en la literatura llaman la atención sobre la infección por blastomicosis en cazadores y sus perros de caza simultáneamente.37-39
La variada presentación clínica de la blastomicosis va desde una infección asintomática subclínica o una infección diseminada más grave que se presenta con insuficiencia respiratoria aguda.40 Un curso fulminante puede presentarse tanto en huéspedes inmunocompetentes como inmunocomprometidos. Las lesiones cutáneas son la característica de presentación más común de la blastomicosis extrapulmonar, pero pueden presentarse tras un traumatismo cutáneo, transmitiendo el hongo a la piel. En un paciente con enfermedad cutánea y sin evidencia de enfermedad pulmonar, los conceptos actuales suponen una infección pulmonar subyacente o una que puede haberse resuelto espontáneamente. Se considera que la inmunidad celular es el principal factor de protección en la prevención de la enfermedad progresiva.41 A diferencia de otros hongos que causan micosis sistémicas, se ha informado de que B. dermatitidis es importante sólo en un pequeño número de pacientes inmunodeprimidos, como los que tienen infección por VIH.42,43
Las manifestaciones cutáneas de la blastomicosis suelen ser muy llamativas, por lo que los casos iniciales se notificaron como principalmente dermatológicos.2,3 Las lesiones son más comunes en la cara, el cuello y las extremidades y comienzan como pápulas, pústulas o nódulos subcutáneos. Las lesiones típicas son placas verrugosas o úlceras cutáneas, a menudo con un halo azul púrpura distintivo que puede supurar y drenar espontáneamente, formando úlceras cutáneas profundas. Las lesiones pueden confundirse fácilmente con el pioderma gangrenoso, el carcinoma de células escamosas y otras infecciones cutáneas crónicas, como la esporotricosis, la nocardiosis, la micobacteriosis atípica, la tularemia, el ántrax o la leishmaniosis.22-24
Aunque la blastomicosis cutánea suele ser secundaria a la diseminación, se ha documentado la autoinoculación. En un artículo de Wilson et al,16 se documentaron cuatro casos: tres por heridas punzantes cutáneas accidentales al realizar autopsias y uno en un patólogo que trabajaba con hongos y observó inadvertidamente un absceso indolente en su muñeca izquierda que, tras la evacuación, persistió como una pápula con un cráter central. Se demostró la presencia de B. dermatitidis mediante el examen microscópico del pus extraído de la lesión primaria y posteriormente se recuperó en cultivo. Todos los casos se trataron con cuidados locales de la herida y ninguno dio lugar a una enfermedad diseminada.16,44
Gray y Baddour17 resumieron los casos publicados de inoculación y establecieron que el examen físico de las lesiones no puede diferenciar la inoculación cutánea primaria de las lesiones diseminadas. Las lesiones fueron inespecíficas y se describieron de forma variable como: verrugosas, nodulares, papulares y chancreformes.17 Por otra parte, Rutland y Horenstein sugirieron que la blastomicosis por inoculación se asocia a menudo con linfadenopatía dolorosa, induración y formación de chancros, y resolución espontánea, características clínicas que pueden ayudar a diferenciar la inoculación primaria de una diseminación asintomática.45
La blastomicosis pulmonar se reconoce con menos frecuencia que la forma cutánea.46 Los pacientes pueden presentar una neumonía aguda o crónica con fiebre, tos, pérdida de peso, sudoración nocturna y hemoptisis que no responde a los antibióticos empíricos. Las radiografías de tórax suelen revelar infiltrados intersticiales difusos que carecen de cardiomegalia, derrames pleurales y redistribución vascular; aunque a menudo es difícil distinguir estas características del edema pulmonar cardiogénico.47 En menos del 10% de los casos, la blastomicosis tiene un curso fulminante que se manifiesta con fiebres, escalofríos y dificultad respiratoria, que puede progresar a SDRA.6-9 Los pacientes suelen requerir asistencia ventilatoria a los pocos días de su ingreso.
Meyer et al6 informaron de un hombre de 57 años que se presentó con dolor e hinchazón en el codo derecho. En el segundo día de hospitalización, se identificó un gran número de formas de levadura en ciernes de base ancha en un montaje húmedo de las secreciones traqueales y se procedió al tratamiento con AmB. La taquipnea e hipoxemia severas requirieron el uso de soporte ventilatorio mecánico durante 50 días. La recuperación del paciente fue lenta y complicada, pero fue dado de alta a su domicilio tras 75 días de hospitalización.6 Muchos estudios destacan la altísima mortalidad del SDRA secundario a la diseminación de la blastomicosis.35,48
La forma más rápida de diagnosticar la blastomicosis es demostrar la levadura en ciernes en una preparación de KOH al 10%, en la tinción de Gomori, en la tinción periódica de ácido-Schiff o en el frotis de Papanicolaou de muestras de biopsia de tejido, aspirados traqueales, líquido de lavado broncoalveolar o esputo.15,22,49,50 B. dermatitidis aparece como células esféricas individuales o en brotes, de 8 a 15 µm de diámetro, con paredes celulares gruesas y células hijas que son casi tan grandes como la célula madre antes de la separación.1,51 Las preparaciones de KOH deben ir seguidas de un análisis citológico del tejido o de un cultivo fúngico en agar dextrosa Sabouraud a temperatura ambiente.34 Este último es el método más preciso de diagnóstico, aunque los resultados pueden requerir hasta cuatro semanas.46,49,52,53 Múltiples autores han demostrado que pueden obtenerse altos rendimientos diagnósticos a partir del cultivo de especímenes, independientemente del método de recogida.54,55 Aunque la levadura en ciernes de base microscópica suele ser diagnóstica, siempre deben realizarse cultivos fúngicos de biopsias de piel, especialmente cuando la microscopia es negativa o no es concluyente. Las pruebas cutáneas y el serodiagnóstico de la blastomicosis tienen actualmente un papel muy limitado en el diagnóstico debido a la escasa sensibilidad y especificidad como resultado de la reactividad cruzada con otros hongos.33,56,57 En dos grandes series de blastomicosis probada por cultivo, entre el 85 y el 100% de los pacientes tuvieron pruebas cutáneas de blastomicina negativas.3 El inmunoensayo enzimático (EIA) desarrollado recientemente que utiliza un antígeno de fase de levadura (antígeno A) de B. dermatitidis ha demostrado ser más sensible; sin embargo, su uso es limitado debido a la escasa disponibilidad.49 Klein et al describieron que la detección de anticuerpos por fijación del complemento, inmunodifusión y EIA es del 9%, 28% y 77%, respectivamente.40 Por lo tanto, un resultado negativo de la prueba no debe excluir el diagnóstico de blastomicosis y un resultado positivo de la prueba requiere un examen adicional por microscopía o cultivo. Klein y Jones han aislado una proteína de superficie del hongo útil para la detección de anticuerpos en pacientes en un entorno de investigación.58
En los casos que presentan manifestaciones cutáneas, la biopsia de piel con análisis histológico de hematoxilina y eosina (H&E) y tinción de plata puede revelar el organismo.59-63 La biopsia de piel muestra evidencia histológica de papilomatosis, proliferación descendente de la epidermis con microabscesos intraepidérmicos y una reacción inflamatoria o granulomatosa en la dermis.64,65 La hiperplasia y la acantosis pueden sugerir otros diagnósticos a menos que se busquen hongos con tinciones específicas. Los cambios histológicos pueden dar lugar a un diagnóstico erróneo de carcinoma de células escamosas o queratoacantoma.44
Se dispone de varios fármacos antifúngicos para el tratamiento de la blastomicosis. Antes de que la terapia antifúngica estuviera disponible, la tasa de mortalidad entre los pacientes con blastomicosis diseminada era del 21 al 78 por ciento.63-65 Sin embargo, las tasas de mortalidad disminuyeron significativamente después de la introducción del AmB en 1956.66-69 Se han notificado casos de pacientes con blastomicosis localizada que se recuperaron espontáneamente sin terapia antifúngica.4,70 No obstante, los agentes antimicóticos orales se han convertido en el estándar de atención para la blastomicosis por inoculación o pulmonar y el AmB en el estándar de atención para la enfermedad diseminada.
Se deben tener en cuenta tres factores importantes a la hora de decidir el tratamiento adecuado para un paciente con blastomicosis: la presentación clínica y la gravedad de la enfermedad, el estado inmunitario del paciente y la toxicidad del agente antimicótico.71 En el huésped inmunocompetente, la blastomicosis aguda puede ser leve o autolimitada y sólo requiere tratamiento para evitar la diseminación extrapulmonar. Los pacientes que presentan una neumonía grave o un SDRA, una infección diseminada o aquellos que están inmunodeprimidos, requieren un tratamiento antifúngico agresivo. En 2007, un grupo de especialistas en enfermedades infecciosas de Norteamérica con experiencia en blastomicosis se reunió para elaborar recomendaciones de directrices para el tratamiento de la blastomicosis basadas en los resultados de varios ensayos prospectivos y multicéntricos de tratamiento con agentes antifúngicos individuales (Tabla 2).5
Tabla 2
Guías de práctica clínica para el tratamiento de la blastomicosis5
| Manifestación | Tratamiento preferido | |
|---|---|---|
| Tabla adaptada de Chapman SW, Dismukes WE, Prioa LA, et al. Clinical Practice Guidelines for the Management of Blastomycosis: 2008 Update by the Infectious Diseases Society of America. Clin Infect Dis. 2008;46(12):1801-1812. | ||
| Pulmonar leve a moderada y cutánea primaria | Itraconazol 200mg una o dos veces al día durante 6-12 meses | Informes de resolución espontánea. No se recomienda el uso de corticosteroides |
| Pulmonar de moderada a grave | AmB lípido 3-5mg/kg/día o AmB desoxicolato 0.7-1mg/kg/día durante 1-2 semanas seguido de itraconazol 200mg bid durante 6-12 meses | El curso completo de la terapia puede administrarse con AmB desoxicolato hasta un total de 2g; sin embargo, la mayoría de los clínicos prefieren utilizar una terapia de itraconazol escalonada después de que el estado del paciente mejore. Las formulaciones lipídicas de AmB tienen menos efectos adversos. Posible uso de corticosteroides |
| Diseminada de leve a moderada | Itraconazol 200 mg una o dos veces al día durante 6-12 meses | Tratar la enfermedad osteoarticular durante 12 meses |
| Moderada-a grave diseminada | AmB lipídica 3-5mg/kg/día o AmB desoxicolada 0.7-1mg/kg/día durante 1-2 semanas seguido de itraconazol 200mg bid durante 12 meses | El curso completo de la terapia puede administrarse con AmB desoxicolato hasta un total de 2g; sin embargo, la mayoría de los clínicos prefieren utilizar una terapia de itraconazol escalonada después de que el estado del paciente mejore. Las formulaciones lipídicas de AmB tienen menos efectos adversos. Tratar la enfermedad osteoarticular durante 12 meses. Posible uso de corticosteroides |
| Pacientes inmunodeprimidos | AmB lipídico 3-5mg/kg/día o AmB desoxicolato 0.7-1mg/kg/día durante 1-2 semanas seguido de itraconazol 200mg bid durante 12 meses | Puede ser necesario un tratamiento supresor de por vida si la inmunosupresión no puede revertirse |
El itraconazol se considera ahora el agente de elección para la blastomicosis noblastomicosis potencialmente mortales con fluconazol, voriconazol y posaconazol tienen un papel en pacientes seleccionados.49 En 1976, un ensayo clínico multicéntrico de dosis bajas (400 mg/día) en comparación con dosis altas (800 mg/día) de ketoconazol durante seis meses informó de tasas de curación del 79 y el 100%, respectivamente.72-76 Sin embargo, las tasas de recaída fueron más comunes después del ketoconazol (10-14%) en comparación con el AmB (4%). Por lo tanto, los pacientes tratados con ketoconazol requieren un estrecho seguimiento clínico de uno a dos años después de la interrupción.52 En comparación con el ketoconazol, el itraconazol tiene una mayor actividad antifúngica y es el tratamiento de primera línea para la blastomicosis no diseminada.41,77 Bradsher et al observaron el éxito de una cohorte de 42 pacientes tratados con itraconazol a una dosis de 200 mg/día.78 Se han notificado tasas de curación de hasta el 90% tras un régimen de tratamiento de seis meses de 200-400 mg/día de itraconazol.77 El mismo tratamiento es eficaz para la blastomicosis pulmonar primaria.
Para la blastomicosis diseminada, una dosis total de AmB >1g ha dado lugar a la curación sin recaída en el 77 al 91 por ciento de los pacientes, y una dosis total >2g ha dado lugar a tasas de curación del 97 por ciento.49,79,80 Aunque no se ha estudiado en ensayos controlados en humanos, la experiencia clínica sugiere que las formulaciones lipídicas de AmB son tan eficaces como la formulación de desoxicolato y se asocian a una menor toxicidad.81-83 AmB se puede utilizar de forma segura y es igualmente eficaz en huéspedes inmunocomprometidos y embarazadas.
El principal factor que limita el uso de estos medicamentos para el tratamiento de la blastomicosis son los múltiples e importantes efectos adversos y las graves interacciones farmacológicas que presentan. El AmB se ha asociado a una disminución de la función renal que conduce a la insuficiencia renal y a la anemia, y a toxicidades relacionadas con la infusión, como fiebre, rigidez, mialgia, dolor de cabeza y anafilaxia. El ketoconazol provoca anomalías hormonales, interacciones farmacológicas significativas, arritmias potencialmente mortales, náuseas y vómitos, y hepatitis.2,84,85 El itraconazol es generalmente bien tolerado, aunque los efectos secundarios incluyen edema pediátrico e insuficiencia cardíaca congestiva, hipopotasemia, elevación de las enzimas hepáticas, interacciones farmacológicas y torsade de pointes.73,86-Aunque los corticosteroides se recomiendan para el tratamiento de las infecciones pulmonares graves por Pneumocystis jirovecii e Histoplasma capsulatum, no existe consenso sobre su papel en el tratamiento de la respuesta inflamatoria del huésped observada en la blastomicosis pulmonar. Lahm et al89 informaron de dos casos de blastomicosis pulmonar que avanzaron rápidamente a un SDRA a pesar del tratamiento con AmB a 1mg/kg/día. En ambos casos, la adición de metilprednisolona (60 mg IV cada 6 horas frente a 250 mg IV cada 6 horas) dio lugar a una notable mejoría clínica durante los 5 a 7 días siguientes. Los autores concluyeron que, aunque el uso rutinario de esteroides en el 9. No se recomienda el uso rutinario de esteroides en el SDRA, pero puede iniciarse y mostrar un beneficio en un subconjunto de pacientes que presentan una respuesta inmunitaria exagerada. Se cree que un síndrome de hiperinflamación inducido por la blastomicosis 10. contribuye al deterioro clínico y a la insuficiencia respiratoria a pesar de un tratamiento adecuado con antifúngicos.89 Actualmente no hay ninguna recomendación sobre el 11. uso de corticosteroides en la enfermedad fúngica cutánea primaria.