Antecedentes
La rosácea es un trastorno dermatológico crónico caracterizado por una variedad de manifestaciones clínicas localizadas en la cara central. Existen cuatro subtipos, que incluyen la rosácea eritematangiectásica, la papulopustulosa, la timatosa y la ocular. Las principales características de la rosácea eritematangiectásica son las telangiectasias persistentes y el enrojecimiento de la parte central de la cara. La rosácea papulopustulosa se caracteriza por pápulas y pústulas inflamatorias que afectan a la parte central de la cara. Además de las pápulas y pústulas inflamatorias características de este subtipo, los pacientes con rosácea papulopustular también pueden experimentar el eritema facial y las telangiectasias, que son típicos de la rosácea eritematotelangiectásica. El subtipo timatoso se caracteriza por el engrosamiento de la piel y los rasgos faciales bulbosos. La rosácea ocular, que puede presentarse en ausencia de manifestaciones cutáneas, es el más raro de los subtipos e implica síntomas oculares como enrojecimiento e irritación. La rosácea se observa comúnmente en individuos con los tipos de piel Fitzpatrick 1 y 2; aunque la enfermedad puede verse en individuos de tipos de piel más oscuros, la prevalencia es mucho menor. Las mujeres mayores de 30 años son las más afectadas, aunque la enfermedad también puede darse en grupos de edad más jóvenes y en varones.4,5 Muchas personas con rosácea no reciben un tratamiento adecuado debido a la falta de conocimiento, a un diagnóstico erróneo y al incumplimiento de los medicamentos prescritos.6
La patogénesis de la rosácea no se conoce bien. Los factores que contribuyen a ella pueden ser una anomalía inmunitaria, una anomalía vascular, una desregulación neurogénica, la presencia de microorganismos cutáneos, el daño por rayos ultravioleta (UV) y la disfunción de la barrera cutánea. Una respuesta inmunitaria innata aberrante puede dar lugar a una inflamación facial crónica y a anomalías vasculares en los pacientes con rosácea a través de un aumento de la producción del receptor toll-like 2 y de las metaloproteinasas de matriz, que facilitan la activación de citoquinas y péptidos de catelicidina. Esta hipótesis está respaldada por la evidencia de un aumento de la expresión basal de la catelicidina y la calicreína 5 (KLK5) en los pacientes con rosácea.4 Dos subfamilias dentro de la familia de canales de cationes del potencial de los receptores transitorios -los receptores vanilloides y de ankirina- tienen actividad en los pacientes con rosácea. Cuando se activan por algunos de los factores desencadenantes comúnmente identificados en los pacientes con rosácea, como el calor, la capsaicina y los estados inflamatorios, estos receptores median en los procesos de señalización sensorial e inflamatoria que se manifiestan como el rubor y el ardor asociados a la rosácea.4 La rosácea papulopustular es un proceso mediado por células T auxiliares de tipo 1 con la participación de macrófagos y mastocitos. El aumento del ARN mensajero de la interleucina (IL)-8 da lugar al reclutamiento de neutrófilos que se manifiesta clínicamente como pústulas inflamatorias.7
Se ha sugerido que la presencia de microorganismos cutáneos es un factor que provoca la inflamación cutánea. En el 35%-50% de los pacientes con rosácea, la carga de ácaros Demodex folliculorum está significativamente aumentada en el lugar de la enfermedad.3 Sin embargo, esta asociación es controvertida porque los individuos no afectados también pueden estar colonizados por ácaros Demodex.8 En los pacientes con rosácea papulopustulosa, la densidad de Demodex tiende a ser mayor que la de los pacientes de control con piel sana. El ácaro provoca una alteración de la barrera cutánea al erosionar el epitelio. Esto, a su vez, conduce a una hipersensibilidad cutánea que es reversible cuando se reduce la densidad del ácaro Demodex con agentes farmacológicos. Las características de la biopsia en un paciente colonizado por Demodex tienden a incluir un denso infiltrado linfocítico alrededor del folículo. Es esta respuesta inflamatoria la que facilita la capacidad del ácaro para atravesar la epidermis y destruir la unidad pilosebácea. En última instancia, esta ruptura estimula una respuesta inmunitaria exagerada que induce las pápulas y pústulas características de la rosácea papulopustulosa.9
El Staphylococcus epidermidis, el Helicobacter pylori y el Bacillus oleronius pueden desempeñar un papel en el desarrollo y la persistencia de la enfermedad. El S. epidermidis no hemolítico forma parte de la flora cutánea normal. Sin embargo, en los pacientes con rosácea papulopustular, los aislados resultaron ser betahemolíticos y, por tanto, más propensos a producir factores de virulencia que estimulan el sistema inmunitario.10 Es controvertido si existe una mayor prevalencia de seropositividad a H. pylori en los pacientes con rosácea.11-13B. oleronius, que se aisló de un ácaro Demodex de un individuo con rosácea papulopustular, resulta ser sensible a los antibióticos utilizados habitualmente para tratar la rosácea. Este hallazgo puede sugerir un papel de esta bacteria en la patogénesis de la rosácea.14 La distribución de la rosácea en zonas expuestas al sol y la exacerbación de la enfermedad con la exposición al sol han inspirado la teoría de que la radiación ultravioleta puede ser también un factor contribuyente. La radiación ultravioleta aumenta las especies reactivas de oxígeno que, a su vez, estimulan las citocinas inflamatorias como la KLK 5 y la catelicidina.4 Los pacientes con los subtipos de rosácea eritematangiectásica y papulopustulosa tienen una mayor pérdida de agua transepidérmica y una mayor reactividad a la prueba de picadura de ácido láctico, lo que demuestra un deterioro de la función de barrera de la piel.15
Los medicamentos orales, los medicamentos tópicos y los tratamientos basados en la luz tienen utilidad en la terapia de la rosácea. Los antibióticos orales con actividad antiinflamatoria, como la doxiciclina, la tetraciclina y la minociclina, han tenido una gran utilidad en el ámbito del tratamiento de la rosácea. Cada uno de estos medicamentos tiene una actividad antimicrobiana dependiente de la dosis y la concentración; sin embargo, la actividad antiinflamatoria de estos medicamentos se produce a dosis más bajas que las necesarias para el efecto antibacteriano. Esto es ventajoso porque el beneficio terapéutico de estas tetraciclinas a dosis inferiores a las antimicrobianas en el tratamiento de la rosácea, una enfermedad inflamatoria de la piel, puede lograrse sin el riesgo de promover la aparición de bacterias resistentes a los antibióticos.16 La isotretinoína también puede utilizarse fuera de lo indicado y en dosis bajas para tratar la rosácea.
Los tratamientos tópicos de la rosácea incluyen el metronidazol, el ácido azelaico, la sulfacetamida sódica, la eritromicina, la oximetazolina, los inhibidores de la calcineurina como el pimecrolimus y el tacrolimus, la permetrina, el crotamiton y la ivermectina. El metronidazol reduce las especies reactivas de oxígeno y disminuye la lesión tisular oxidativa al inhibir las citoquinas generadas por los neutrófilos. También tiene efectos antiinflamatorios e inmunomoduladores que pueden contribuir a su eficacia en el tratamiento de la rosácea. Los pacientes con rosácea papulopustulosa tratados con metronidazol presentaron una disminución del número medio de pápulas y pústulas.17 El gel de metronidazol se asocia a efectos secundarios mínimos, entre los que se incluyen leves molestias en el lugar de aplicación, pero en general se tolera bien y es eficaz en el tratamiento de la rosácea de moderada a grave.18-El uso de metronidazol en crema al 0,75% o al 1% una vez al día es eficaz y bien tolerado en pacientes con rosácea de moderada a grave.21 La crema de metronidazol al 1% una vez al día tuvo una reducción significativamente mayor del número de lesiones en comparación con el vehículo de control una vez al día ya en la semana 4 del estudio. No se observaron diferencias significativas entre la crema de metronidazol 1% BID y el vehículo de control BID hasta la semana 10 del estudio.22 El ácido azelaico reduce las especies reactivas del oxígeno, la KLK5 y la catelicidina, inhibe la supervivencia microbiana y modula la diferenciación epidérmica. El ácido azelaico inhibe la KLK5 en los queratinocitos, y su aplicación en la piel de la espalda de los ratones suprimió el ARNm de la KLK, el gen del péptido antimicrobiano de la catelicidina (CAMP) y el ARNm del receptor tipo Toll 2. Los pacientes con rosácea tratados con gel de ácido azelaico al 15% BID durante 16 semanas presentaron una disminución del ARNm de CAMP en el estrato córneo a las 4 semanas y una disminución gradual de la expresión de KLK 5.23 Estos resultados pueden sugerir un nuevo mecanismo para la actividad del ácido azelaico. Sin embargo, no se trata de un estudio controlado, por lo que los cambios observados podrían deberse a la variabilidad de la enfermedad. El uso de gel de ácido azelaico al 15% dos veces al día se tolera bien y es seguro y eficaz en el tratamiento de la rosácea papulopustulosa, pero la aplicación una vez al día es económica y comparativamente igual de segura y eficaz.24,25 Existen varias formulaciones de ácido azelaico con una eficacia comparable y proporcionan a los pacientes opciones de vehículos de medicación.26 El tratamiento combinado con doxiciclina oral 100 mg BID y gel de ácido azelaico al 15% BID consiguió una reducción de >75% en los recuentos de lesiones inflamatorias en la mayoría de los sujetos del estudio. El mantenimiento posterior de la remisión con ácido azelaico 15% gel BID solo tuvo éxito en el 75% de los sujetos.27 Se cree que la sulfacetamida sódica logra su beneficio terapéutico a través de la reducción de la infamación. Las terapias no farmacológicas y los cosmecéuticos también tienen un papel en la terapia de la rosácea. La piel afectada por la rosácea tiende a tener una mayor pérdida transepidérmica de agua. Por lo tanto, los agentes destinados a reponer la humedad de la epidermis son beneficiosos. Los protectores solares disminuyen indirectamente las especies reactivas de oxígeno que se han indicado como factor etiológico en individuos con rosácea.5,28,29
Los agentes antiparasitarios tópicos como la crema de ivermectina al 1% tienen un beneficio terapéutico probablemente debido a su actividad contra los ácaros Demodex. La ivermectina es una lactona macrocíclica con una actividad de amplio espectro contra múltiples organismos parasitarios, como la oncocercosis, la estrongiloidiasis, la pediculosis y la sarna. Asimismo, la ivermectina erradica los ácaros Demodex que residen en las unidades pilosebáceas de los pacientes con rosácea papulopustular. Los efectos antiinflamatorios de la ivermectina se consiguen mediante la disminución de la fagocitosis y la quimiotaxis de los neutrófilos, la inhibición de citoquinas inflamatorias como la IL-1b y el TNF-alfa, y el aumento de la citoquina antiinflamatoria IL-10.2,3 Se presume que estos son los mecanismos por los que la ivermectina ejerce su efecto terapéutico en los pacientes con rosácea. La ivermectina se metaboliza hepáticamente por el CYP3A4 y tiene una vida media de eliminación de aproximadamente 6,5 días. La concentración sérica máxima se alcanza aproximadamente 10 horas después de la aplicación. La ivermectina está clasificada en la categoría C de embarazos, pero se han observado efectos teratogénicos en la reproducción animal tras la administración de la formulación oral del medicamento. La absorción sistémica del fármaco es significativamente menor con el uso de la formulación tópica según las indicaciones.30