Discusión
Los informes publicados relacionados con el tratamiento de niños con enfermedad de Graves han implicado generalmente cohortes de niños tratados con PTU . Estos estudios revelan una incidencia de acontecimientos adversos menores entre el 1% y el 15% . Dentro de los informes en los que se ha descrito el uso de MMI, ha habido poca descripción de eventos adversos asociados a esta medicación. Nuestros datos sugieren que el metimazol puede asociarse a un riesgo de acontecimientos adversos en hasta el 19% de los individuos. Si se excluyen los ocho pacientes con prurito y urticaria, que son efectos secundarios menores, los acontecimientos adversos más graves se encontraron en el 11% de los pacientes.
En base a los informes publicados que describen los resultados de los niños tratados con medicamentos antitiroideos para la enfermedad de Graves, hasta hace 10 años, el PTU se utilizaba más ampliamente que el MMI . Sin embargo, datos más recientes sugieren que dos tercios de los niños en los Estados Unidos tratados con medicamentos antitiroideos son ahora tratados con MMI, y un tercio son tratados con PTU .
Recientemente, se ha llamado la atención sobre un riesgo preocupante de hepatotoxicidad que resulta en insuficiencia hepática en niños y adultos y en mujeres embarazadas tratadas con PTU . Sobre la base de la incidencia de casos notificados de insuficiencia hepática aguda y trasplante de hígado asociados al PTU, se estima que hasta 1 de cada 2.000 niños sufrirá una lesión hepática aguda en respuesta al PTU . Como resultado, se recomienda que el PTU no se utilice en los niños, salvo en circunstancias especiales, como cuando un individuo ha tenido una reacción tóxica al metimazol, y la medicación antitiroidea es necesaria hasta que se pueda llevar a cabo el tratamiento definitivo, ya sea en forma de cirugía o de yodo radiactivo . Por ello, se espera que aumente el uso de MMI en la población pediátrica.
Nuestros datos muestran que la MMI se asocia a acontecimientos adversos en los niños. Los acontecimientos adversos más comunes estuvieron relacionados con erupciones cutáneas y artralgias. Se observó un niño que tuvo una lesión hepática colestática asociada a metimazol. En la población adulta, se ha notificado una lesión hepática colestásica asociada al uso de MMI. La lesión hepática asociada a MMI se observa más típicamente en individuos de mayor edad que en los más jóvenes, y en aquellos que son tratados con dosis de MMI más altas que más bajas . No se han registrado casos de lesiones hepáticas graves en ninguno de nuestros pacientes. En el individuo que desarrolló modestas elevaciones de las transaminasas y de la fosfatasa alcalina, esta condición revirtió completamente en el plazo de un mes tras la interrupción de la medicación.
Es preocupante el desarrollo del síndrome de Stevens-Johnson en tres de los niños, uno de los cuales requirió hospitalización. En cada uno de los niños, la afección revirtió sin que se produjeran secuelas a largo plazo. Cabe destacar que los tres pacientes que desarrollaron el síndrome de Stevens-Johnson estaban recibiendo grandes dosis de MMI (30 mg). Sin embargo, en la actualidad no sabemos si el riesgo de síndrome de Stevens-Johnson está relacionado con la dosis. Mientras que la mayoría de los acontecimientos adversos asociados a la MMI se produjeron en el primer medio año del inicio del tratamiento, observamos acontecimientos adversos después de un año y medio de terapia en tres niños. Estas observaciones muestran que los niños tratados con MMI justifican un seguimiento estrecho para el desarrollo de posibles acontecimientos tóxicos.
Nuestras observaciones plantean la cuestión de la utilidad de la monitorización rutinaria de los perfiles hematológicos o de las pruebas de función hepática o de los niveles de transaminasas en los pacientes que reciben medicamentos antitiroideos. En la actualidad hay pocas pruebas que apoyen la idea de que la monitorización rutinaria de estos parámetros sea eficaz para minimizar el riesgo de acontecimientos adversos relacionados con los medicamentos antitiroideos . Si se utiliza PTU, se recomienda suspenderlo inmediatamente y evaluar la función hepática y la integridad hepatocelular en los niños que presenten anorexia, erupción prurítica, ictericia, heces de color claro u orina oscura, dolor articular, dolor en el cuadrante superior derecho o distensión abdominal, náuseas o fatiga . Además, el PTU y el MMI deben suspenderse inmediatamente y medirse los recuentos de glóbulos blancos en los niños que presenten fiebre, llagas en la boca, faringitis o se sientan mal . Aunque el control rutinario de los recuentos de glóbulos blancos puede detectar una agranulocitosis temprana, no se recomienda debido a la rareza de la enfermedad y a la falta de rentabilidad. Se ha notificado agranulocitosis en aproximadamente el 0,3% de los pacientes adultos que toman MMI o PTU. No se dispone de datos sobre la incidencia de agranulocitosis en niños, pero se estima que es muy baja. En los adultos, la agranulocitosis depende de la dosis de MMI y rara vez se produce a dosis bajas. Cuando se desarrolla, la agranulocitosis ocurre típicamente dentro de los primeros 100 días de terapia en el 95% de los individuos.
Reconocimos que una limitación potencial de nuestro estudio es que nuestros patrones de remisión pueden sesgar nuestros resultados, ya que algunos de los pacientes que vienen a buscar segundas opiniones pueden haber sido tratados de antemano con dosis de MMI más altas que las que usamos normalmente. La demografía de los pacientes autorreferidos también puede diferir de la observada en una sección transversal típica de niños con enfermedad de Graves. Nuestros pacientes tampoco suelen ser tratados más allá de dos años con MMI, lo que influye en nuestra capacidad para observar los efectos secundarios a largo plazo.
En la actualidad, el PTU y el MMI son los únicos fármacos antitiroideos disponibles para la enfermedad de Graves en los Estados Unidos . El PTU se introdujo para uso clínico en 1948 y el MMI en 1950 . Aunque la MMI es menos hepatotóxica que la PTU, nuestros datos demuestran que el uso de la MMI se asocia a posibles efectos adversos, que pueden ser graves. Teniendo en cuenta el riesgo de hepatotoxicidad asociado a la PTU, y los otros acontecimientos adversos menores y mayores asociados tanto a la PTU como a la MMI, debería considerarse seriamente el desarrollo de medicamentos antitiroideos menos tóxicos para su uso en niños y adultos.