Hace 25 años publicamos un ensayo de fase I con retinol en pacientes con cáncer.1 Según los estándares actuales, este ensayo de fase I dejaba mucho que desear. El tamaño de la muestra de 13 pacientes, los métodos para evaluar los efectos adversos (¿recuerdan los escáneres de hígado y bazo con radionúclidos?) y la falta de farmacocinética son sólo algunas áreas que lo hacen parecer ingenuo. Sin embargo, aunque deficiente según los estándares actuales, los aspectos únicos de ese ensayo siguen siendo la población objetivo potencial y el agente estudiado, el retinol (es decir, la vitamina A).
En 1983, los retinoides, la vitamina A y su familia de análogos naturales y sintéticos, acababan de entrar en el ámbito de la investigación clínica. En 1979, Sporn y Newton2 publicaron su histórico artículo sobre los retinoides e introdujeron el concepto de quimioprevención, es decir, la posibilidad de prevenir, detener o revertir la carcinogénesis mediante la administración de agentes exógenos. En aquel momento, simples experimentos in vivo e in vitro sugerían que los retinoides podían actuar como agentes de quimioprevención. Además, el ácido trans- y cis-retinoico había mostrado cierta actividad en pacientes con cánceres establecidos.3,4 El grupo del Centro de Cáncer de la Universidad de Arizona dirigido por el Dr. Frank Meyskens inició estudios para investigar el potencial de los retinoides para el tratamiento del cáncer y como agentes de prevención del mismo. El ensayo de fase I de 1983 formó parte de una serie de ensayos en los que se probaron el retinol, el palmitato de retinilo y el ácido 13-cis-retinoico. Estos ensayos de fase I y II fueron de los primeros en estudiar los posibles agentes de quimioprevención y sentaron un precedente para su evaluación clínica.
Otro aspecto importante de este ensayo fue el reconocimiento de los micronutrientes y las vitaminas de la dieta como agentes biológicamente activos que merecían ser investigados en el laboratorio y en la clínica. A finales de los años 70 y principios de los 80, el estudio de las vitaminas en la prevención y el tratamiento del cáncer se situaba más bien en el ámbito de los tratamientos alternativos. El aumento de la epidemiología nutricional y los hallazgos de asociaciones inversas entre la ingesta de alimentos ricos en ciertas vitaminas y la incidencia del cáncer apoyaron una reevaluación. Con el tiempo, los estudios epidemiológicos se volvieron más sofisticados al analizar los componentes de la dieta e incluyeron las concentraciones séricas de micronutrientes. Las asociaciones inversas con cánceres específicos se mantuvieron. Aunque plagados de posibles factores de confusión, estos estudios sugirieron que las bajas concentraciones séricas de retinol y su precursor (β-caroteno) eran factores de riesgo para muchos cánceres.5,6 Paralelamente, los trabajos de Lotan y Clifford7 y otros que describían otros retinoides sintéticos, los receptores de retinoides y su función en el cáncer y la diferenciación celular normal dieron al área una sólida base científica básica. Estaba claro que los retinoides tenían un papel biológico importante (son aminas vitales, ¿no es así?) y que su manipulación podría resultar en un beneficio clínico.
En 1983, la literatura que describía el uso clínico de los retinoides era escasa. Ninguno de los nuevos retinoides estaba disponible para uso clínico, y los informes de toxicidad eran anecdóticos y consistían casi exclusivamente en sobredosis accidentales o de entusiastas de la salud con retinol o palmitato de retinilo. Dado que estos agentes tenían un potencial de uso en el tratamiento del cáncer, así como en su prevención, decidimos que debían ser tratados como cualquier fármaco biológicamente activo. Su potencial de uso en una población sana pero de alto riesgo hacía imperativo tener una clara comprensión de la relación entre dosis y toxicidad. Por lo tanto, estudiamos los retinoides como lo haríamos con cualquier agente cancerígeno en fase I. Nuestro ensayo de fase I con retinol fue seguido de cerca por un ensayo de fase II en pacientes con cáncer8 y, posteriormente, se utilizó en un gran ensayo de fase III de quimioprevención (Carotene and Retinol Efficacy Trial ).9
Desde aquellos primeros días, han pasado muchos años y hemos aprendido mucho. En el área de la terapéutica, los retinoides están ahora aprobados para su uso clínico y forman parte de los protocolos de tratamiento estándar: el ácido trans-retinoico para la leucemia promielocítica aguda, el ácido 13-cis-retinoico para el acné y el bexaroteno para el linfoma cutáneo de células T.
En el área de la quimioprevención, los retinoides y su precursor dietético (β-caroteno) fueron algunos de los primeros agentes que se probaron en grandes ensayos basados en la población. En los ensayos patrocinados por el Instituto Nacional del Cáncer en Linxian, China, tanto el β-caroteno como el retinol formaron parte de las combinaciones nutricionales probadas. En esta población nutricionalmente deficiente, la combinación de β-caroteno, α-tocoferol y selenio mostró una disminución de la incidencia del cáncer y una ventaja en la supervivencia.10 El ensayo de prevención del cáncer con alfa-tocoferol y beta-caroteno (ATBC) en Finlandia y nuestro ensayo CARET en los Estados Unidos estudiaron el β-caroteno junto con el α-tocoferol (ATBC) y el retinol (CARET) en fumadores de cigarrillos.11 Estos estudios en una población nutricionalmente adecuada no mostraron beneficios de la suplementación con retinol o β-caroteno; tanto en ATBC como en CARET se encontró un aumento significativo de la incidencia de cáncer de pulmón en los brazos que contenían retinol/β-caroteno al cabo de 1 o 2 años de su administración.
Esa primera generación de ensayos de quimioprevención nos enseñó mucho. Nuestro entusiasmo por intervenir con micronutrientes o vitaminas inocuas se ha visto atenuado por una mejor comprensión de la complejidad de la carcinogénesis y la complejidad, aunque todavía escasa, del mecanismo y el alcance de la actividad biológica de las vitaminas y los micronutrientes. Los resultados del aumento de la incidencia del cáncer de pulmón tanto en el ensayo ATBC como en el CARET fueron inesperados. Los micronutrientes eran intervenciones claramente complejas con muchos efectos adversos potenciales. No eran intervenciones farmacéuticas como la finasterida o el tamoxifeno, en las que el fármaco sintético tenía un objetivo específico y un efecto relativamente predecible en los tejidos normales y malignos que expresaban el receptor objetivo. Además, ambos agentes tenían un largo historial de uso en la población general y habían sido sometidos a extensas pruebas para la aprobación de la Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos. Sus toxicidades eran bien conocidas. Los ensayos con estos agentes han sido uno de los grandes éxitos de la quimioprevención, al disminuir la tasa de incidencia del cáncer objetivo con las toxicidades esperadas.12,13
El uso de micronutrientes y vitaminas debe considerarse de forma diferente al uso de fármacos sintéticos. A lo largo de milenios, la fisiología humana ha evolucionado para funcionar de forma óptima con concentraciones de micronutrientes y vitaminas en la dieta dentro de un estrecho margen. Los micronutrientes de la dieta intervienen en muchas funciones metabólicas y su carencia afecta a muchos sistemas orgánicos. Tomar dosis suprafisiológicas durante un tiempo prolongado también puede afectar a muchos sistemas de órganos; nuestra comprensión de la farmacología y los efectos fisiológicos a estas altas dosis es incompleta. Quizás fue ingenuo esperar que el aumento de la ingesta de un micronutriente 10 veces modificaría la incidencia del cáncer y causaría pocos efectos adversos. Tal vez no sea sorprendente que la primera generación de ensayos que probaron la administración de suplementos vitamínicos en dosis elevadas encontrara efectos adversos inesperados, incluyendo un aumento de la incidencia de cáncer y enfermedades cardiovasculares en ATBC y CARET (probablemente como resultado del β-caroteno), cáncer de pulmón y enfermedades cardiovasculares en un ensayo de ácido 13-cis-retinoico,14 y tal vez enfermedades cardiovasculares en múltiples estudios que estudiaban el α-tocoferol. Un reciente meta-análisis de la mortalidad en 68 ensayos aleatorios de suplementos antioxidantes encontró un aumento de la mortalidad en los brazos de tratamiento.15 Al igual que otras intervenciones farmacológicas prescritas, aumentar la dosis 10 veces no conduce necesariamente a mejores resultados; puede ser fatal.
En 1983, empezamos con la idea correcta, estudiando cuidadosamente una intervención propuesta para definir su relación dosis-toxicidad, la farmacología, y luego la eficacia en las áreas donde se encontró o sugirió actividad. En el ámbito del tratamiento del cáncer, este enfoque de fase I/II ha funcionado bien. Sin embargo, la prevención del cáncer es muy diferente del tratamiento del cáncer; nuestras poblaciones objetivo son, en general, sanas, y nuestra tolerancia a la toxicidad y los efectos adversos es baja. La duración del tratamiento puede ser de años y no la habitual duración más corta del ensayo estándar de tratamiento del cáncer en fase I, II o III. Los puntos finales no son la respuesta en un paciente con un tumor medible, sino el cambio en la incidencia del cáncer (un evento raro incluso en poblaciones de alto riesgo), y donde el verdadero inicio puede ocurrir hasta 10 años antes de la detección clínica. La búsqueda de marcadores o puntos finales sustitutos, tanto para acortar la duración de los ensayos como para reducir los requisitos de tamaño de la muestra, sigue siendo un área de intensa investigación. Estas características de la investigación en quimioprevención han dado lugar a la modificación y el perfeccionamiento continuos del diseño de los ensayos de fase I/II para los agentes de prevención.
Independientemente de las modificaciones de los futuros ensayos de fase I/II, está claro que necesitamos seguir definiendo la relación dosis- toxicidad de un agente antes de iniciar los ensayos de fase III, ya sea un fármaco o un micronutriente/vitamina. Las restricciones de la Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos exigen que los productos farmacéuticos sean objeto de una amplia evaluación antes de ser administrados a los pacientes. Sin embargo, debido a la falta de supervisión de la Administración de Alimentos y Medicamentos de EE.UU. y al interés de la industria farmacéutica, así como a la suposición general de que las vitaminas son seguras, las vitaminas han sido objeto de una investigación inadecuada antes de ser administradas a poblaciones sanas en dosis elevadas durante largos períodos de tiempo. No debemos sorprendernos de los acontecimientos inesperados porque estos agentes nunca han tenido la evaluación cuidadosa que forma parte de un gran ensayo aleatorio controlado con placebo. Nuestra experiencia en los últimos 25 años nos ha hecho reaprender la importancia de completar cuidadosamente los ensayos de fase I y II de cualquier agente antes de iniciar un gran ensayo poblacional a largo plazo. Este punto se vuelve especialmente crítico en la investigación de la prevención del cáncer, donde las poblaciones objetivo son sanas y las posibilidades de hacer daño pueden superar los beneficios.