Abstract
La distrofia ectodérmica candidiásica de la polendocrinopatía autoinmune (APECED) es una rara enfermedad autosómica recesiva, causada por mutaciones de un único gen denominado gen regulador autoinmune (AIRE) que da lugar a un fallo en la tolerancia de las células T dentro del timo. La candidiasis mucocutánea crónica, el hipoparatiroidismo crónico y la enfermedad de Addison son las características del síndrome. La APECED también se caracteriza por varias manifestaciones autoinmunes endocrinas y no endocrinas, y el fenotipo suele ser complejo. Además, aunque la APECED es una enfermedad monogénica, su cuadro clínico suele estar dominado por una amplia heterogeneidad tanto en la gravedad como en el número de componentes, incluso entre hermanos con el mismo genotipo AIRE. La variabilidad de su expresión clínica implica que el diagnóstico puede ser difícil, y a menudo se produce un retraso considerable entre la aparición de los síntomas y el diagnóstico. Dado que un diagnóstico rápido es esencial para prevenir complicaciones graves, los clínicos deben estar atentos a todos los síntomas y signos de sospecha. El objetivo de este artículo es ofrecer una visión general sobre la presentación clínica y los criterios diagnósticos de la APECED y centrarse en los conocimientos actuales sobre la correlación genotipo-fenotipo.
1. Introducción
La distrofia ectodérmica autoinmune poliendócrina (APECED) es una rara enfermedad autosómica recesiva (OMIM 240300) con un fenotipo clínico complejo descubierto durante décadas. La APECED es la primera enfermedad autoinmune múltiple que se ha demostrado que está causada por mutaciones de un único gen denominado gen regulador autoinmune (AIRE), que se mapea en 21q22.3 y codifica una proteína de 55 kDa que actúa como regulador de la transcripción expresada en órganos relacionados con la inmunidad . Desde el punto de vista inmunológico, el trastorno se caracteriza por la infiltración linfocítica de los órganos diana y la aparición de autoanticuerpos séricos contra varios antígenos definidos restringidos a los tejidos, lo que predice o se correlaciona con el fracaso funcional . La variabilidad de su expresión clínica implica que el diagnóstico puede ser a menudo un reto. Dado que un diagnóstico rápido es esencial para prevenir complicaciones graves, los clínicos deben ser conscientes de todos los síntomas y signos de sospecha. El objetivo de este artículo es ofrecer una visión general de la presentación clínica y los criterios diagnósticos de la APECED. Además, se prestará atención a los conocimientos actuales sobre la correlación genotipo-fenotipo.
2. Presentación clínica
La APECED suele presentarse en la infancia, pero pueden aparecer nuevos componentes de la enfermedad incluso en la quinta década de la vida. El cuadro clínico se caracteriza generalmente por una amplia heterogeneidad y el fenotipo varía ampliamente en la gravedad y en el número de componentes entre los sujetos afectados. Esta variabilidad refleja el patrón altamente variable de las reacciones autoinmunes destructivas hacia diferentes órganos endocrinos y no endocrinos . La candidiasis mucocutánea crónica (CMC), el hipoparatiroidismo crónico (CH) y la enfermedad de Addison (AD), representan el sello clínico del síndrome y el diagnóstico clínico de APECED requiere la presencia de al menos dos de estos tres componentes principales. En la mayoría de las series de pacientes notificadas, pero no en todas, se ha informado de que el CMC es el primer signo que aparece. De hecho, en una serie de 23 pacientes judíos iraníes, sólo cuatro tenían una candidiasis oral relativamente leve y transitoria. A menudo es seguida por la HC, antes de los 10 años, y más tarde por la insuficiencia suprarrenal. Además de la tríada clásica (CMC, CH, AD), el fenotipo de la APECED incluye varias manifestaciones autoinmunes endocrinas y no endocrinas, que en algunos casos también pueden preceder a la tríada clásica. De hecho, 10 de 91 pacientes finlandeses tenían entre uno y tres componentes más entre 0,1 y 14 años antes de la aparición de cualquiera de los elementos principales de la tríada. Dentro de los sujetos con CMC, 21 pacientes tenían de uno a seis otros componentes durante 0,2-25 años antes de la aparición de la CH o la EA. La CMC es un signo de la inmunodeficiencia subyacente, por lo que es diferente en la patogénesis de las múltiples manifestaciones autoinmunes de la APECED. Afecta preferentemente a la mucosa oral causando una forma leve de queilitis angular intermitente. Los casos más graves incluyen la inflamación de la mayor parte de la mucosa oral, una CMC hiperplásica y una forma atrófica con mucosa fina y áreas leucoplásicas. También puede producirse una candidiasis esofágica e intestinal que se caracteriza por dolor abdominal, flatulencia y diarrea. Los pacientes con candidiasis oral y/o esofágica de larga duración tienen un mayor riesgo de carcinoma de células escamosas del esófago . En la serie finlandesa, el 10,5% de los pacientes mayores de 25 años desarrollaron un carcinoma de células escamosas de la cavidad oral o del esófago . Esto indica que el carcinoma no es raro en estos pacientes y, por lo tanto, la candidiasis debe ser tratada agresivamente con antifúngicos tópicos junto con una buena higiene oral . Los mecanismos críticos del aumento de la susceptibilidad al CMC en los pacientes con APECED todavía no se conocen bien, aunque los autoanticuerpos contra las citocinas parecen estar implicados en la patogénesis. Recientemente, se ha hipotetizado un papel de los autoanticuerpos neutralizantes específicos contra las citocinas relacionadas con Th17 IL-22 e IL-17F, y la pérdida concomitante de células Th17 y Th22, en la patogénesis de la CMC . Por otro lado, cabe mencionar que se ha hipotetizado que la infección crónica por cándida puede desencadenar una enfermedad autoinmune al inducir una inflamación crónica con la persistencia de altos niveles de citoquinas.
La HCH suele ser el primer componente endocrino. Los síntomas de la hipocalcemia pueden ser vagos, con calambres musculares, parestesia leve y torpeza durante mucho tiempo antes de que se haga el diagnóstico y, a veces, la hipocalcemia puede precipitarse durante una enfermedad febril que se presenta con convulsiones de tipo grand-mal. Los autoantígenos candidatos previamente vinculados al desarrollo de hipoparatiroidismo en pacientes con APECED, como el receptor sensor de calcio (Ca-S-R), no han sido confirmados como autoantígenos relevantes. Recientemente, se ha identificado la NALP5 (proteína de repetición rica en leucina NATCH 5) como la diana del ataque autoinmune en las células paratiroideas en el contexto de la APECED, pero los autoanticuerpos contra este antígeno son excepcionalmente raros en el hipoparatiroidismo aislado .
La EA aparece con mayor frecuencia entre los 5 y los 15 años de edad. La insuficiencia suprarrenal puede ser asintomática durante mucho tiempo, así como los pacientes pueden referir fatiga, pérdida de peso y aumento de la pigmentación de las mucosas y la piel. Cuando no se reconoce, la crisis suprarrenal puede representar un evento fatal. La elevación de la ACTH y/o la renina en el plasma, junto con un nivel bajo de cortisol, son las características distintivas de la enfermedad. Sin embargo, cabe destacar que un aumento de los niveles de renina por sí solo puede ser la primera anomalía bioquímica de la EA, ya que las destrucciones de la zona fascicualta suprarrenal y de la zona glomerulosa a menudo no son simultáneas, siendo esta última la primera capa a la que se dirige el ataque autoinmune . La mayoría de los pacientes con APECED pueden mostrar autoanticuerpos contra la 21-hidroxilasa incluso años antes de la aparición clínica de la enfermedad. La detección de estos anticuerpos requiere la monitorización de la función suprarrenal para prevenir la crisis suprarrenal.
El espectro de endocrinopatías asociadas a la APECED, además de la HC y la EA, incluye el hipogonadismo hipergonadotrópico, que generalmente sólo está presente en las mujeres afectadas, la diabetes de tipo 1, las enfermedades tiroideas autoinmunes y los defectos hipofisarios . La aparición de estas manifestaciones suele estar asociada a una serie de autoanticuerpos específicos de órganos que pueden aparecer bastante antes de la manifestación clínica manifiesta.
La presencia de anomalías ectodérmicas también es frecuente. Las principales manifestaciones ectodérmicas en la APECED son la hipoplasia del esmalte dental, la distrofia de las uñas picadas y la alopecia. También puede haber queratopatía, vitíligo, calcificaciones de las membranas timpánicas y erupción con fiebre. En pacientes jóvenes, la erupción periódica maculopapular, morbilliforme o urticarial, generalmente con fiebre, puede formar parte de la primera manifestación y, en la mayoría, aparece antes de los 5 años. Aunque la patogénesis de las distrofias ectodérmicas parece ser autoinmune, hasta la fecha no se han descrito anticuerpos específicos asociados.
Las manifestaciones oculares son queratopatía, ojo seco, catarata sublenticular, iridociclitis, desprendimiento de retina y atrofia óptica . Entre ellas, la queratopatía puede ser una complicación grave que, en ausencia de un tratamiento adecuado, puede conducir a la ceguera .
Además, la autoinmunidad gastrointestinal en la APECED puede dar lugar a gastritis autoinmune, hepatitis autoinmune y trastornos intestinales con diarrea crónica que se alterna con el estreñimiento . La hepatitis autoinmune puede variar desde formas leves y autolimitadas hasta formas graves que requieren tratamiento con inmunosupresores, y se caracteriza por la presencia de marcadores inmunológicos peculiares como los autoanticuerpos contra el citocromo P450IA2 (CYP IA2), el CYP2A6 y la L-aminoácido descarboxilasa aromática (AADC) . La malabsorción y la esteatorrea pueden ser el resultado de un fallo pancreático exocrino. Curiosamente, las células endocrinas intestinales también son el objetivo de los ataques autoinmunes y, en este sentido, se ha sugerido que la disfunción intestinal también puede considerarse una endocrinopatía . Los síntomas gastrointestinales se han asociado a la presencia de autoanticuerpos contra la triptófano hidroxilasa (TPHAbs) . También puede producirse colelitiasis .
También se ha informado de la asociación de la APECED con la asplenia, la nefritis tubulointersticial, la enfermedad pulmonar obstructiva, la vasculitis, el síndrome de Sjögren, la vasculitis cutánea, la anemia hemolítica, la esclerodermia, la displasia metafisaria y la enfermedad celíaca. Se ha sugerido que los autoanticuerpos dirigidos contra la proteína reguladora de los canales de potasio (KCNRG), que se encuentra en las células epiteliales de los bronquiolos terminales, son un marcador de la enfermedad pulmonar en los pacientes con APECED. La naturaleza autoinmune de la destrucción renal se ha confirmado mediante el examen de muestras de biopsia y la determinación de autoanticuerpos tubulares antiproximales . La asplenia adquirida, que se presenta hasta en un 20% de los pacientes con APECED, provoca una alteración de la respuesta inmunitaria a las bacterias encapsuladas y es un factor de riesgo grave para desarrollar una septicemia. La asplenia puede sospecharse por la presencia de células de Howell-Jolly en la sangre periférica. La patogénesis de la asplenia sigue siendo desconocida.
La enfermedad muscular es un componente adicional de la APECED. Hasta ahora se han descrito seis casos con características clínicas muy similares de miopatía progresiva de la cintura de los miembros en el contexto de la APECED . La miopatía con afectación de los músculos axiales también puede conducir a una afectación respiratoria y, eventualmente, a una insuficiencia respiratoria potencialmente mortal.
Hasta la fecha, sólo se han descrito 2 casos de encefalitis en el contexto de la APECED, uno de los cuales condujo a un estado grave y potencialmente mortal.
La esperanza de vida de los pacientes con APECED depende de la gravedad de la enfermedad. La mortalidad global de los pacientes con APECED varía mucho en función del espectro clínico. Las manifestaciones autoinmunes más peligrosas son la hepatitis necrotizante fulminante, la malabsorción grave y la nefritis tubulointersticial. La sustitución hormonal subóptima o el manejo inadecuado de la crisis addisoniana, también pueden aumentar el riesgo de mortalidad. Además, los pacientes con candidiasis oral de larga duración tienen un mayor riesgo de carcinoma de células escamosas del esófago.
Actualmente no se dispone de una terapia dirigida a la enfermedad y el tratamiento se basa principalmente en la sustitución hormonal y el cuidado de los síntomas clínicos. Hasta ahora, la terapia inmunosupresora sólo se ha utilizado para enfermedades potencialmente mortales como la hepatitis, la nefritis o la malabsorción grave. Los nuevos ejemplos de tratamiento inmunomodulador en ratones knockout de Aire, dirigidos tanto a las células T como a las B, permiten albergar la esperanza de que tales estrategias puedan ser útiles también en el futuro para estos pacientes. Más recientemente, un anticuerpo monoclonal contra las células B, el Rituximab, se ha utilizado con éxito para tratar la enfermedad pulmonar en pacientes con APECED, lo que hace albergar la esperanza de aplicarlo a todos los pacientes con APECED.
3. Diagnóstico
El diagnóstico de la APECED se basa principalmente en la presencia de dos de las tres características clínicas más comunes: CMC, CH y AD. La presencia de un solo componente es suficiente para el diagnóstico si un hermano está afectado. Sin embargo, el cuadro clínico temprano puede estar dominado por uno de los componentes menores o por la presencia de un solo componente mayor y, en estas circunstancias, la APECED puede ser diagnosticada erróneamente. Por lo tanto, en los niños la presencia de un componente menor debe incitar a investigar cuidadosamente otros síntomas. La candidiasis en la infancia (y más aún en la adolescencia o en la edad adulta) suele subestimarse como síntoma inicial de una enfermedad más compleja. En un estudio reciente sobre 24 pacientes afectados por APECED, Mazza et al. subrayaron el considerable retraso entre la aparición de los primeros síntomas de APECED y el momento del diagnóstico de la enfermedad, con una media de retraso diagnóstico de unos 10 años.
La identificación de mutaciones genéticas causales en AIRE puede confirmar el diagnóstico y puede ser útil en aquellos casos con presentación atípica. En aproximadamente el 95% de los pacientes, se detectan dos mutaciones de AIRE causantes de la enfermedad . Los autoanticuerpos también constituyen importantes marcadores diagnósticos y pueden ser, en algunos casos, predictivos de una manifestación específica de la enfermedad, como se detalla en la Tabla 1 .
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| IL-17F: interleucina 17F, IL-22: interleucina 22, NALP5: proteína de repetición rica en leucina NACHT 5, CaSR: receptor sensible al calcio, P450c17: esteroide 17-α-hidroxilasa, P450c21: esteroide 21-hidroxilasa, P450scc: enzima de escisión de la cadena lateral, TSGA10: proteína del gen 10 específica del testículo, IA-2: antígeno de los islotes-2, GAD65: ácido glutámico descarboxilasa-65, Tg: tiroglobulina, TPO: peroxidasa tiroidea, TDRD6: proteína que contiene el dominio tudor 6, TH: tirosina hidroxilasa, AADC: l-aminoácido aromático descarboxilasa, IF: factor intrínseco, TPH: triptófano hidroxilasa, HDC: histidina descarboxilasa, CYP1A2: citocromo P450 1A2, CYP2AC: citocromo P450 2AC, KCNRG: proteína reguladora de los canales de potasio. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Recientemente, los autoanticuerpos neutralizantes para los interferones de tipo 1 (IFN-ω e IFN-α) han sido altamente correlacionados con la deficiencia de AIRE, independientemente del genotipo de AIRE, las características de la APECED y la duración. Por lo tanto, aparecen como una valiosa herramienta diagnóstica para cribado de pacientes con manifestaciones clínicas inusuales de APECED en lugar de una secuenciación AIRE más cara e injustificada . En particular, los anticuerpos Anti-IFN-ω parecen aparecer muy temprano en la vida y su presencia prácticamente confirma el diagnóstico . Por lo tanto, estos autoanticuerpos se han incluido recientemente en los nuevos criterios diagnósticos para el diagnóstico de la APECED, tal y como informan Husebye et al. y se muestran en la Tabla 2.
Uno de los tres criterios siguientes es necesario para el diagnóstico definitivo:
(i) presencia de al menos dos de los tres componentes principales: candidiasis mucocutánea crónica, hipoparatiroidismo o insuficiencia suprarrenal
(ii) sólo un componente principal si un hermano está afectado por APECED
(iii) mutaciones causantes de la enfermedad en ambos genes AIRE
Uno de los tres criterios siguientes sugiere un diagnóstico probable:
(i) presencia de uno de los tres componentes mayores (antes de los 30 años de edad) y al menos uno de los componentes menores
(ii) cualquier componente en presencia de anticuerpos anti-interferón
(iii) cualquier componente en presencia de anticuerpos contra NALP5, AADC, TPH o TH
AIRE: regulador autoinmune, NALP5: proteína 5 rica en leucina NACHT, AADC: descarboxilasa de ácido L aromático, TPH: triptófano hidroxilasa, TH: tirosina hidroxilasa.
4. Antecedentes genéticos
Como ya se ha mencionado, la APECED está causada por mutaciones en el regulador transcripcional, AIRE. AIRE es un factor crucial en la tolerancia central para el correcto desarrollo de la autotolerancia que promueve la eliminación clonal de los timocitos autorreactivos. Dentro de las células epiteliales medulares tímicas (mTECs), AIRE induce la expresión de un amplio repertorio de antígenos tisulares periféricos (PTAs) normalmente expresados en la periferia, conduciendo finalmente a la eliminación de células T-autoreactivas . Por lo tanto, la ausencia de AIRE da lugar a una eliminación clonal alterada de los timocitos autorreactivos, que atacan a una variedad de órganos. Además, en la actualidad existen pruebas sólidas de la expresión de AIRE en los tejidos periféricos, aunque estos niveles sean significativamente inferiores a los de las células del estroma tímico. El linaje de las células extratímicas que expresan AIRE se ha descrito como mieloide y epitelial, en particular en los tejidos de los ganglios linfáticos, el hígado fetal y el apéndice.
Aunque el APECED es raro, es relativamente más frecuente en algunas poblaciones (1 : 9000 en los judíos iraníes , 1 : 25000 en los finlandeses , y 1 : 14.400 en los sardos ). También es bastante frecuente en Noruega (1 : 90.000) y en otras regiones de Italia. Aunque el modo de herencia más frecuente es el autosómico recesivo, una familia italiana con APECED albergaba una mutación sin sentido (G228W) en el exón 6 en heterocigosidad, lo que indica un patrón de herencia dominante. Hasta ahora, se han documentado más de 70 mutaciones diferentes del gen AIRE en pacientes con APECED (Figura 1). Se ha descubierto que algunas mutaciones diferentes son propias de ciertas poblaciones. R257X es la mutación más común entre los pacientes finlandeses y otros europeos , 1094-1106 del113 (o 967-979 del13 bp) es la mutación más común en los pacientes británicos , irlandeses , norteamericanos y noruegos , y la Y85C es la única mutación encontrada entre los judíos iraníes . En Italia, la APECED muestra una mayor prevalencia en varias regiones, en particular en Cerdeña, Puglia y el área veneciana. Además, tanto en Cerdeña como en Apulia se han identificado mutaciones peculiares de AIRE: la mutación R139X en el exón 3 en Cerdeña y las mutaciones W78R y Q358X en el exón 2 y 9, respectivamente, en Apulia . En la región del Véneto, las mutaciones AIRE (R257X y 979 del-13 bp en el exón 6 y 8, respectivamente) fueron diferentes de las otras regiones italianas, pero similares a las identificadas en pacientes finlandeses y anglosajones . Entre los pacientes sicilianos, la mutación típica es R203X en el exón 5, pero recientemente se han identificado dos nuevas mutaciones (S107C y Q108fs en el exón 3) . Aunque no muestran una mutación típica del gen, los pacientes de Campania muestran una alta frecuencia de mutaciones en la unión exón/intrón 1 . No se ha encontrado ninguna mutación del gen AIRE específica de Calabria en pacientes con la enfermedad .
Mutaciones del gen AIRE (a) y dominios funcionales de la proteína correspondiente (b). Modificado por Meloni et al .
5. Correlación genotipo-fenotipo
APECED se caracteriza por una amplia variabilidad de la expresión clínica. En la mayor serie comunicada de 91 pacientes finlandeses, se ha confirmado una amplia variación del fenotipo clínico y del curso clínico de la APECED . Posteriormente, muchos otros autores confirmaron esta heterogeneidad fenotípica entre varias poblaciones . En la mayoría de estos estudios, no se ha encontrado una correlación genotipo-fenotipo. Sin embargo, varias observaciones sugieren que puede existir una correlación genotipo-fenotipo. De hecho, el fenotipo y el genotipo de los pacientes judíos iraníes son peculiares de su población y difieren notablemente de otros . También hay pruebas de que la prevalencia del hipogonadismo hipergonadotrópico y del hipoparatiroidismo es diferente según el sexo . Además, la mutación G228W se ha asociado a un fenotipo peculiar. De hecho, esta mutación parece provocar un riesgo inusualmente alto de tiroiditis autoinmune (TA), mientras que muestra una penetrancia menor para APECED .
Es de destacar que la expresión clínica de la enfermedad puede ser muy diferente incluso entre hermanos portadores de la misma mutación . Tal heterogeneidad sugiere fuertemente que los genes modificadores de la enfermedad, los factores ambientales, así como la dinámica del sistema inmune pueden desempeñar un papel en la modulación de la expresión clínica del síndrome.
Estudios recientes han revelado los efectos de otros loci genéticos, en particular el complejo del antígeno leucocitario humano (HLA), en ciertas manifestaciones de la enfermedad de APECED . Se han encontrado asociaciones con haplotipos HLA específicos para componentes como la alopecia, la EA y la diabetes tipo 1 en pacientes con APECED . Estos haplotipos son los que se asocian a las formas comunes, no relacionadas con la APECED, de ese trastorno específico. Sin embargo, sólo se ha observado una débil asociación entre el tipo de HLA y las especificidades de los autoanticuerpos en los pacientes con APECED, lo que sugiere que en la APECED los alelos HLA no tienen una fuerte influencia en la formación de autoanticuerpos per se .
Además de la red central de tolerancia, que está principalmente implicada en la patogénesis de la APECED, otros mecanismos periféricos son capaces de contribuir al control y la regulación del sistema inmunitario . Estos factores están implicados en el mantenimiento de la homeostasis de la tolerancia periférica de los clones autoreactivos residuales, que escapan a la selección negativa dentro del timo y desempeñan un papel importante en la prevención o minimización de la reactividad a los autoantígenos. La tolerancia periférica reconoce, como posibles mecanismos, la inducción de anergia funcional con inactivación de las células T autorreactivas, la eliminación de los clones autorreactivos por apoptosis mediante la interacción de Fas/FasL , y la acción supresora de los linfocitos T reguladores (Treg). Un mecanismo adicional implicado en el control de la reactividad a los autoinjertos en la periferia es la actividad de las células natural killer (NK). Por lo tanto, las alteraciones dependientes de uno de los mecanismos de tolerancia periférica podrían contribuir a la amplia variabilidad de la expresión clínica de la APECED. Hasta la fecha, existen pocos estudios sobre la funcionalidad de estos mecanismos de tolerancia inmunológica en pacientes con APECED. Se ha informado de una disminución de las Tregs CD4+CD25+ tanto en adultos como en niños con APECED . Sin embargo, la reducción de las Tregs circulantes también podría ser secundaria a la infección fúngica crónica en estos individuos y, por lo tanto, su papel patogénico en la enfermedad aún debe ser aclarado . Recientemente, se han investigado varios factores genéticos, ambientales y moleculares potencialmente implicados en la variabilidad fenotípica de la APECED en dos hermanos afectados por esta enfermedad. Se caracterizaron por una expresión fenotípica extremadamente diferente a pesar de una AIRE idéntica (IVS1 + 1G > C; IVS1 + 5delG) . En particular, la hermana menor tenía una forma leve del síndrome, mientras que el varón mayor desarrolló un fenotipo grave que mostraba una fase acelerada que afectaba a la paratiroides, la tiroides, la mucosa oral, la piel, el hígado, las glándulas suprarrenales, el intestino y el estómago y que culminaba en un síndrome de encefalopatía posterior (PRES) potencialmente mortal. El PRES es una afección neurológica caracterizada por una encefalopatía aguda con hallazgos radiológicos específicos, raramente registrados en niños. La patogénesis aún no está clara, sin embargo hay pruebas que relacionan el PRES con enfermedades autoinmunes o con el uso de inmunosupresores .
La exposición a agentes infecciosos como la rubéola, el virus de Epstein Barr, el citomegalovirus, el toxoplasma, el virus de la varicela zoster, el parvovirus B19, el virus del herpes simple y el virus de la parainfluenza se descartó como factor desencadenante . Se compararon los mecanismos de tolerancia periférica (apoptosis inducida por Fas, número de células reguladoras TCD4+CD25+ y actividad natural killer) y el haplotipo HLA en los dos hermanos y no se encontró ninguna diferencia significativa. Sin embargo, existe una gran probabilidad de que los dos hermanos difieran en su composición genética y esto podría explicar la diferencia en el curso clínico a pesar de la misma mutación AIRE. Como en el caso de otros trastornos mendelianos, la interacción entre múltiples factores genéticos, epigenéticos y ambientales desempeña sin duda un papel.
6. Conclusiones
La APECED es una enfermedad autoinmune rara y compleja. El diagnóstico de la APECED puede ser difícil y, aunque los síntomas suelen aparecer durante la infancia, el diagnóstico puede retrasarse hasta la segunda década de la vida. Las razones de la dificultad en el reconocimiento precoz de estos pacientes también se basan en la heterogeneidad del espectro clínico, que implica que factores genéticos y ambientales, además del AIRE, modulan la expresión clínica. Además, cabe mencionar que el momento de aparición de los trastornos individuales varía profundamente durante la infancia, lo que implica que la mayoría de los pacientes pueden desarrollar nuevos componentes de la enfermedad en la 3ª-5ª década de la vida. Una mejor comprensión de estos factores implicados en la expresión clínica de la enfermedad podría ciertamente mejorar el conocimiento actual sobre la patogénesis de la APECED y ayudar a identificar nuevas dianas terapéuticas.
Conflicto de intereses
Los autores declaran que no existe ningún conflicto de intereses.