Síndrome de progeria de Hutchinson-Gilford (HGPS), síndrome de progeria, síndrome de Joseph
Una joven con progeria (izquierda). Un núcleo celular sano (derecha, arriba) y un núcleo celular progerico (derecha, abajo).
Genética médica
Retraso del crecimiento, baja estatura, cara pequeña, pérdida de cabello
Corazón, ictus, luxaciones de cadera
9-24 meses
Genéticas
Basado en los síntomas, pruebas genéticas
Síndrome de Hallermann-Streiff, síndrome de Gottron, Síndrome de Wiedemann-Rautenstrauch
Mayoritariamente sintomático
Lonafarnib
La edad media de muerte es de 13 años
Raro: 1 de cada 18 millones
La progeria es un tipo específico de síndrome progeroide llamado síndrome de Hutchinson-Gilford. Los síndromes progeroides son un grupo de enfermedades con envejecimiento prematuro. Los pacientes que nacen con progeria suelen vivir hasta mediados de la adolescencia o principios de la veintena.
Las complicaciones cardiovasculares graves suelen desarrollarse en la pubertad, lo que provoca la muerte.
Signos y síntomas
Los niños con progeria suelen desarrollar los primeros síntomas durante sus primeros meses de vida. Los primeros síntomas pueden incluir un retraso en el crecimiento y una afección cutánea localizada similar a la esclerodermia. A medida que el niño supera la edad infantil, se manifiestan otras afecciones, normalmente en torno a los 18-24 meses. El crecimiento limitado, la alopecia (pérdida de pelo) en todo el cuerpo y un aspecto distintivo (una cara pequeña con una mandíbula poco profunda y una nariz pellizcada) son características de la progeria. Los signos y síntomas de esta enfermedad progresiva tienden a acentuarse a medida que el niño envejece. Más adelante, la enfermedad provoca piel arrugada, insuficiencia renal, pérdida de visión y aterosclerosis y otros problemas cardiovasculares. La esclerodermia, un endurecimiento y estiramiento de la piel en el tronco y las extremidades del cuerpo, es frecuente. Las personas diagnosticadas con este trastorno suelen tener cuerpos pequeños y frágiles, como los de los adultos mayores. La cabeza suele ser grande con respecto al cuerpo, con una cara estrecha y arrugada y una nariz en pico. Se notan las venas prominentes del cuero cabelludo (que se hacen más evidentes por la alopecia), así como los ojos prominentes. La degeneración musculoesquelética provoca la pérdida de grasa corporal y de músculo, rigidez en las articulaciones, luxaciones de cadera y otros síntomas generalmente ausentes en la población no anciana. Los individuos suelen conservar un desarrollo mental y motor típico.
Causa
El síndrome de Hutchinson-Gilford (HGPS) es un trastorno genético autosómico dominante extremadamente raro en el que los síntomas que se asemejan a aspectos del envejecimiento se manifiestan a una edad muy temprana.
Análisis ultraestructural de la envoltura nuclear en fibroblastos de un sujeto con HGPS. La imagen de microscopía electrónica de transmisión de bajo aumento de un núcleo del pasaje 10 PT001 mostró varias hernias (a). Dos imágenes de mayor aumento del mismo núcleo en los lugares de las hernias (b y c) mostraron una estrecha aposición de la cromatina a la envoltura nuclear. En a, b y c, el núcleo está a la izquierda. Las barras de escala corresponden a 2 μm en el panel a, y a 500 nm en los paneles b y c.
El HPGS está causado por mutaciones que debilitan la estructura del núcleo celular, dificultando la división celular normal. La marca de histona H4K20me3 está implicada y está causada por mutaciones de novo que se producen en un gen que codifica la lámina A. La lámina A se fabrica pero no se procesa correctamente. Este mal procesamiento crea una morfología nuclear anormal y una heterocromatina desorganizada. Los pacientes tampoco tienen una reparación adecuada del ADN y también presentan una mayor inestabilidad genómica.
En condiciones normales, el gen LMNA codifica una proteína estructural denominada prelamina A, que se somete a una serie de pasos de procesamiento antes de alcanzar su forma final, denominada lámina A. La prelamina A contiene un «CAAX» en el que C es una cisteína, A un aminoácido alifático y X cualquier aminoácido. Este motivo en el carboxilo-terminal de las proteínas desencadena tres modificaciones enzimáticas secuenciales. En primer lugar, la proteína farnesiltransferasa cataliza la adición de una fracción de farnesilo a la cisteína. En segundo lugar, una endoproteasa que reconoce la proteína farnesilada cataliza la ruptura del enlace peptídico entre la cisteína y la -aaX. En el tercer paso, la isoprenilcisteína carboxiltransferasa cataliza la metilación de la cisteína farnesil terminal. La proteína farnesilada y metilada es transportada a través de un poro nuclear al interior del núcleo. Una vez en el núcleo, la proteína es escindida por una proteasa llamada metalopéptidasa de zinc STE24 (ZMPSTE24), que elimina los últimos 15 aminoácidos, que incluyen la cisteína farnesilada. Después de ser escindida por la proteasa, la prelamina A se denomina lámina A. En la mayoría de las células de los mamíferos, la lámina A, junto con la lámina B1, la lámina B2 y la lámina C, constituye la lámina nuclear, que proporciona un soporte estructural al núcleo.Antes de finales del siglo XX, la investigación sobre la progeria aportó muy poca información sobre el síndrome. En 2003, se descubrió que la causa de la progeria era una mutación puntual en la posición 1824 del gen LMNA, que sustituye una citosina por timina. Esta mutación crea un sitio de empalme críptico 5′ dentro del exón 11, lo que da lugar a un transcrito de ARNm más corto de lo normal. Cuando este ARNm más corto se traduce en proteína, produce una variante anormal de la proteína prelamina A, denominada progerina. El grupo farnesilo de la progerina no puede ser eliminado porque el sitio de escisión ZMPSTE24 falta en la progerina, por lo que la proteína anormal está permanentemente unida al borde nuclear. Uno de los resultados es que la lámina nuclear no proporciona a la envoltura nuclear suficiente apoyo estructural, lo que hace que adopte una forma anormal. Dado que el soporte que la lámina nuclear proporciona normalmente es necesario para la organización de la cromatina durante la mitosis, el debilitamiento de la lámina nuclear limita la capacidad de la célula para dividirse. Sin embargo, es poco probable que la división celular defectuosa sea el principal defecto que conduce a la progeria, sobre todo porque los niños se desarrollan normalmente sin ningún signo de la enfermedad hasta aproximadamente el año de edad. Las variantes de la prelamina A farnesilada también conducen a una reparación defectuosa del ADN, que puede desempeñar un papel en el desarrollo de la progeria. La expresión de progerina también conduce a defectos en el establecimiento de la polaridad celular de los fibroblastos, que también se observa en el envejecimiento fisiológico.
La progerina también puede desempeñar un papel en el envejecimiento humano normal, ya que su producción se activa en las células senescentes típicas.
A diferencia de otras «enfermedades de envejecimiento acelerado» (como el síndrome de Werner, el síndrome de Cockayne o el xeroderma pigmentoso), la progeria puede no estar directamente causada por una reparación defectuosa del ADN. Cada una de estas enfermedades provoca cambios en algunos aspectos específicos del envejecimiento, pero nunca en todos los aspectos a la vez, por lo que suelen denominarse «progerias segmentarias».
Un informe publicado en 2003 en Nature afirmaba que la progeria puede ser un rasgo dominante de novo. Se desarrolla durante la división celular en un cigoto recién concebido o en los gametos de uno de los padres. Está causada por mutaciones en el gen LMNA (proteína laminar A) del cromosoma 1; la forma mutada de la laminar A se conoce comúnmente como progerina. Una de las autoras, Leslie Gordon, era una médica que no sabía nada de la progeria hasta que su propio hijo, Sam, fue diagnosticado a los 22 meses. Gordon y su marido, el pediatra Scott Berns, fundaron la Fundación para la Investigación de la Progeria.
La Lámina A
La Lámina A es un componente principal de un andamiaje proteico en el borde interior del núcleo llamado lámina nuclear que ayuda a organizar los procesos nucleares como la síntesis de ARN y ADN.
La Lámina A contiene una caja CAAX en el extremo C de la proteína (donde C es una cisteína y A es cualquier aminoácido alifático). Esto asegura que la cisteína está farnesilada y permite que la prelamina A se una a las membranas, específicamente a la membrana nuclear. Una vez que la prelamina A se ha localizado en la membrana nuclear de la célula, los aminoácidos C-terminales, incluida la cisteína farnesilada, son escindidos por una proteasa específica. La proteína resultante, ahora lamina A, ya no está unida a la membrana y desempeña funciones dentro del núcleo.
En el HGPS, el sitio de reconocimiento que la enzima requiere para la escisión de la prelamina A a lamina A está mutado. No se puede producir la laminina A, y la prelamina A se acumula en la membrana nuclear, lo que provoca un sangrado nuclear característico. Esto da lugar a los síntomas de la progeria, aunque se desconoce la relación entre el núcleo deforme y los síntomas.
Un estudio que comparó las células de pacientes con HGPS con las células de la piel de sujetos humanos jóvenes y ancianos normales encontró defectos similares en las células del HGPS y de los ancianos, incluyendo la regulación a la baja de ciertas proteínas nucleares, el aumento de los daños en el ADN y la desmetilación de las histonas, lo que lleva a una reducción de la heterocromatina. Los nematodos, a lo largo de su vida, muestran cambios progresivos en la lámina comparables a los del HGPS en todas las células excepto en las neuronas y los gametos. Estos estudios sugieren que los defectos de la lámina A están asociados con el envejecimiento normal.
Diagnóstico
Se producen cambios en la piel, crecimiento anormal y pérdida de cabello. Estos síntomas normalmente comienzan a aparecer al año de edad. Una prueba genética para detectar mutaciones del LMNA puede confirmar el diagnóstico de progeria. Antes de la llegada de la prueba genética, el diagnóstico erróneo era común.
Tratamiento
En noviembre de 2020, la Administración de Alimentos y Medicamentos de Estados Unidos aprobó el lonafarnib, que ayuda a prevenir la acumulación de progerina defectuosa y proteínas similares. Un ensayo clínico realizado en 2018 apunta a unas tasas de mortalidad significativamente menores ~ el tratamiento con lonafarnib solo en comparación con la ausencia de tratamiento (3,7% frente al 33,3%) ~ en una mediana de tiempo de seguimiento posterior al ensayo de 2,2 años.
Otras opciones de tratamiento se han centrado en la reducción de las complicaciones (como la enfermedad cardiovascular) con la cirugía de derivación de la arteria coronaria y dosis bajas de aspirina.
Se ha intentado el tratamiento con hormonas de crecimiento. También se ha intentado el uso de morfolinos en ratones y cultivos celulares para reducir la producción de progerina. Se utilizaron oligonucleótidos Morpholino antisentido dirigidos específicamente contra la unión exón 11-exón 12 en los ARNpre mutados.
Se ha propuesto un tipo de fármaco anticanceroso, los inhibidores de la farnesiltransferasa (FTI), pero su uso se ha limitado principalmente a modelos animales. En mayo de 2007 se inició un ensayo clínico de fase II con el FTI lonafarnib. En estudios sobre las células, otro fármaco anticanceroso, la rapamicina, provocó la eliminación de la progerina de la membrana nuclear mediante la autofagia. Se ha comprobado que la pravastatina y el zoledronato son fármacos eficaces cuando se trata de bloquear la producción del grupo farnesilo.
Los inhibidores de la farnesiltransferasa (FTI) son fármacos que inhiben la actividad de una enzima necesaria para establecer un enlace entre las proteínas de la progerina y los grupos farnesilo. Este enlace genera la unión permanente de la progerina al borde nuclear. En la progeria, pueden producirse daños celulares porque se produce esa unión, y el núcleo no se encuentra en un estado normal. Lonafarnib es un FTI, lo que significa que puede evitar este enlace, por lo que la progerina no puede permanecer unida al borde del núcleo, y ahora tiene un estado más normal.
Los estudios de sirolimus, un inhibidor de mTOR, demuestran que puede minimizar los efectos fenotípicos de los fibroblastos de la progeria. Otras consecuencias observadas de su uso son la abolición del blebbing nuclear, la degradación de la progerina en las células afectadas y la reducción de la formación de agregados insolubles de progerina. Estos resultados se han observado sólo in vitro y no son los resultados de ningún ensayo clínico, aunque se cree que el tratamiento podría beneficiar a los pacientes con HGPS.
Pronóstico
Como no hay cura conocida, pocas personas con progeria superan los 13 años de edad. Al menos el 90 por ciento de los pacientes mueren por complicaciones de la aterosclerosis, como un ataque al corazón o un derrame cerebral.
El desarrollo mental no se ve afectado negativamente; de hecho, la inteligencia tiende a ser media o superior a la media. Con respecto a los rasgos de envejecimiento que parece manifestar la progeria, el desarrollo de los síntomas es comparable al envejecimiento a un ritmo de ocho a diez veces más rápido de lo normal. Con respecto a los rasgos de envejecimiento que la progeria no presenta, los pacientes no muestran neurodegeneración ni predisposición al cáncer. Tampoco desarrollan afecciones comúnmente asociadas al envejecimiento, como las cataratas (causadas por la exposición a los rayos UV) y la osteoartritis.
Aunque es posible que no haya ningún tratamiento exitoso para la progeria en sí misma, existen tratamientos para los problemas que causa, como los problemas artríticos, respiratorios y cardiovasculares. Los enfermos de progeria tienen un desarrollo reproductivo normal, y se conocen casos de mujeres con progeria que han dado a luz a hijos sanos.
Epidemiología
Un estudio de los Países Bajos ha demostrado una incidencia de 1 entre 20 millones de nacimientos. Según la Fundación para la Investigación de la Progeria, en septiembre de 2020 se conocían 179 casos en el mundo. Desde 1886 se han registrado cientos de casos en la historia de la medicina. Sin embargo, la Fundación para la Investigación de la Progeria cree que puede haber hasta 150 casos sin diagnosticar en todo el mundo.
Sólo ha habido dos casos en los que se sabía que una persona sana era portadora de la mutación LMNA que causa la progeria. Una familia de la India tuvo cinco hijos con progeria.
Investigación
Modelo de ratón
Existe un modelo de ratón de progeria, aunque en el ratón, la prelamina A del LMNA no está mutada. En cambio, falta ZMPSTE24, la proteasa específica que se requiere para eliminar el C-terminal de la prelamina A. Ambos casos dan lugar a la acumulación de prelamina A farnesilada en la membrana nuclear y al característico blebbing nuclear del LMNA.
Reparación del ADN
La reparación de las roturas de la doble cadena del ADN puede producirse por cualquiera de los dos procesos, la unión de extremos no homólogos (NHEJ) o la recombinación homóloga (HR). Las láminas de tipo A promueven la estabilidad genética al mantener los niveles de proteínas que tienen funciones clave en NHEJ y HR. Las células de ratón deficientes en la maduración de la prelamina A muestran un mayor daño en el ADN y aberraciones cromosómicas y tienen una mayor sensibilidad a los agentes que dañan el ADN. En la progeria, la incapacidad de reparar adecuadamente los daños en el ADN debido a una laminación defectuosa de tipo A puede causar aspectos del envejecimiento prematuro (véase también la teoría del daño en el ADN del envejecimiento).
Análisis del reloj epigenético del HGPS humano
Muestras de fibroblastos de niños con síndrome de progeria exhiben efectos de envejecimiento epigenético acelerado según el reloj epigenético para muestras de piel y sangre.
Historia
La progeria fue descrita por primera vez en 1886 por Jonathan Hutchinson. También fue descrita de forma independiente en 1897 por Hastings Gilford. Posteriormente, la enfermedad recibió el nombre de síndrome de progeria de Hutchinson-Gilford. Los científicos están interesados en la progeria en parte porque podría revelar pistas sobre el proceso normal de envejecimiento.
Etimología
La palabra progeria proviene de las palabras griegas «pro» (πρό), que significa «antes» o «prematuro», y «gēras» (γῆρας), que significa «vejez».
Sociedad y cultura
Casos notables
En 1987, Mickey Hays, de quince años, que tenía progeria, apareció junto a Jack Elam en el documental I Am Not a Freak. Elam y Hays se conocieron durante el rodaje de la película de 1986 El encuentro con la Aurora, en la que Hays interpretaba a un extraterrestre. La amistad que surgió duró hasta que Hays murió en 1992, cuando cumplía 20 años. Elam dijo: «He conocido a mucha gente, pero nunca he conocido a nadie que se acercara a mí como Mickey».
El libro de 1978 de Harold Kushner When Bad Things Happen to Good People (Cuando las cosas malas le ocurren a la gente buena), que explora a Dios y el problema del mal, fue escrito en respuesta a la muerte de su hijo de 14 años debido a la progeria.
Margaret Casey, una víctima de la progeria de 29 años que entonces se creía que era la superviviente de mayor edad de esta enfermedad de envejecimiento prematuro, murió el domingo 26 de mayo de 1985. Casey, artista independiente, ingresó en el Hospital Yale-New Haven el sábado 25 de mayo por la noche con problemas respiratorios, que le causaron la muerte.
Sam Berns fue un activista estadounidense con la enfermedad. Fue objeto del documental de HBO La vida según Sam. Berns también dio una charla TEDx titulada Mi filosofía para una vida feliz el 13 de diciembre de 2013.
Hayley Okines fue una paciente inglesa con progeria que difundió la enfermedad.
Rania fue una víctima francesa de la progeria que murió el 16 de octubre de 2020, a los 16 años. Era una creadora popular en las plataformas de redes sociales TikTok, Instagram y YouTube con 871.000 seguidores en TikTok, 700.000 en Instagram y 320.000 en YouTube.
Leon Botha, el pintor y DJ sudafricano que era conocido, entre otras cosas, por su trabajo con el dúo de hip-hop Die Antwoord, vivía con progeria.
Tiffany Wedekind, de Columbus (Ohio), se cree que es la superviviente de mayor edad de la progeria, con 43 años a partir de 2020.
Cultura popular
Tal vez una de las primeras influencias de la progeria en la cultura popular se produjo en el relato corto de 1922 «El curioso caso de Benjamin Button», de F. Scott Fitzgerald (posteriormente adaptado en un largometraje en 2008). El protagonista nace como un hombre de 70 años y envejece hacia atrás. Charles Dickens también puede haber descrito un caso de progeria en la familia Smallweed de Bleak House, concretamente en el abuelo y sus nietos, Judy y su hermano gemelo Bart. Un personaje que se describe explícitamente como enfermo de progeria se encuentra también entre los protagonistas de la tetralogía de ciencia-ficción Otherland, de Tad Williams.
La enfermedad también ha aparecido en múltiples películas. En la película de 1983 El hambre, la progeria fue objeto de estudio por parte del personaje de Susan Sarandon, la doctora Sarah Roberts.
La película de 1984 Los tres deseos de Billy Grier está protagonizada por Ralph Macchio en el papel de un adolescente que intenta cumplir sus deseos antes de morir a causa de la enfermedad.
La película de 1996 Jack trata del personaje epónimo (Robin Williams) que padece un trastorno genético similar a la progeria y de las dificultades que tiene para encajar en la sociedad.
La película de 2009 PAA, protagonizada por Amitabh Bachchan y Abhishek Bachchan, se basa en la relación de un niño con una rara condición genética conocida como progeria y sus padres.
En la franquicia de videojuegos y películas Resident Evil, la hija de un cofundador de la Corporación Umbrella tiene progeria. Esto lleva al cofundador a crear el virus T para curar la enfermedad, lo que constituye un punto clave de la trama. En 2005, Resident Evil 4 presentó al villano, Ramone Salazar, un joven castellano de 20 años que parece tener progeria.