O espaço interpalpebral da conjuntiva desenvolve frequentemente alterações irregulares do tecido que são, na sua maioria, minimamente patológicas ou não patológicas de todo. Este local é exposto à radiação ultravioleta (UV) e aos irritantes atmosféricos e é susceptível à secura; assim, lesões como as pinguéculas e a pteria são comumente encontradas irregularidades oculares da superfície e geralmente chamam um mínimo de atenção ao exame.
Doença neoplásica esquamosa, entretanto, ocasionalmente é encontrada. O carcinoma espinocelular conjuntival invasivo é frequentemente precedido histologicamente pela neoplasia intra-epitelial conjuntival (NIC), que representa o crescimento neoplásico conjuntival mais frequentemente encontrado. Estas lesões – muitas vezes mal diagnosticadas como crescimento superficial ocular mais típico – são lentamente progressivas, localmente invasivas e não têm potencial metastático. No entanto, podem ocasionalmente causar danos significativos na superfície ocular local e podem progredir para o carcinoma espinocelular mais invasivo. Tanto o diagnóstico como o tratamento da NIC podem ser um desafio. Este artigo oferece insights para doenças oculares que podem não encontrar NIC com muita freqüência e gostariam de ter uma visão clínica.
Fig. 1a. No caso 1, a lesão apresenta zonas leucopláicas e gelatinosas. O tratamento foi iniciado na MMC 0,02% QID. Fig. 1b. Estimativa da extensão da lesão destacada. Fig. 1c. Após as primeiras três semanas de tratamento, a lesão apresenta uma redução dramática no tamanho. O paciente foi colocado em um período de washout de duas semanas e instruído a antecipar um segundo curso de MMC. Fig. 1d. A lesão mostrou uma resolução completa após o washout. Clique na imagem para ampliar.
Desenvolvimento do NIC
A gênese de uma população epitelial de células cancerosas, ou carcinoma, requer uma série de mudanças no comportamento das células. As células que apresentam esta displasia apresentam crescimento e maturação desorganizados, resultando em uma superabundância de células imaturas que é contrastada por uma concomitante escassez relativa de células maduras desta linha. Enquanto a displasia é um processo reversível, as células displásicas podem então sofrer novas mutações, resultando na transformação neoplásica, pela qual as células se tornam insensíveis aos inibidores de crescimento e se tornam invasivas.
Carcinomas neoplásicos podem ser confinados localmente pela membrana do porão – conhecido como carcinoma em situ-ou podem ser invasivos, caracterizados pela lesão que rompe a respectiva membrana do porão e se espalha localmente. Este estadiamento, entretanto, não se refere a duas entidades distintas; ao contrário, o carcinoma in situ representa uma etapa preliminar ao longo do mesmo continuum da neoplasia. Se deixado sozinho, o carcinoma in situ pode eventualmente tornar-se invasivo.
Embora seja possível que o carcinoma escamoso salte a etapa de NIC, é frequentemente o ponto médio da etiologia da doença. A NIC é uma linha anormal de células epiteliais conjuntivas (e possivelmente córneas) e representa ou displasia simples (espessura parcial do tecido epitelial) ou carcinoma in situ quando a lesão é de espessura total.1-4 A NIC faz parte do espectro de distúrbios neoplásicos da conjuntiva e córnea conhecidos coletivamente como neoplasia escamosa de superfície ocular (NSEO). Se o NIC se torna invasivo pela quebra da membrana do porão, é reclassificado como carcinoma escamoso invasivo de células escamosas (CEC).
Pois incomum, o NIC é a neoplasia conjuntival mais frequentemente encontrada nos Estados Unidos.4 Fatores de risco para o desenvolvimento de NIC, e todas as formas de OSSN, são exposição UV (particularmente UV-B), sexo masculino, exposição a derivados de petróleo, fumaça pesada de tabaco, vírus da deficiência imunológica humana (HIV) e papilomavírus humano (HPV) tipo 16, embora este último risco permaneça controverso.1,3-5 O prognóstico do NIC é geralmente bom, exceto nos casos em que o crescimento é excepcionalmente grande. Quando a lesão rompe a membrana do porão e se torna invasiva, o prognóstico é pior e muitas vezes requer tratamento agressivo, como enucleação ou exteneração. Mesmo nestes casos, o risco de metástase distante é baixo.
Figs. 2a-c (de cima para baixo). O caso 2 envolveu uma pequena lesão suspeita de NIC descoberta incidentalmente no exame. O tratamento foi iniciado no INF-a2b QID até que o frasco de 10mL estivesse vazio. A extensão total estimada das margens neoplásicas é destacada em verde. Finalmente, foi observada resolução, com SCH concomitante relacionado a valsalva (não induzido por medicação). O tratamento exigiu um mês com um milhão de IU QID e depois 10 dias QID com três milhões de IU de INF-a2b. Clique na imagem para ampliar.
Apresentação Clínica
A aparência clínica da NIC é a de uma massa carnosa anormal, levemente elevada, tipicamente localizada na zona limbal interpalpebral (95% de todas as lesões).6 A predileção por esta área é provável devido às suas características. A exposição UV-B é maior na zona interpalpebral, e a zona de células-tronco do limbo é um espaço de transição entre o epitélio corneal e conjuntival. Esta zona de transição provavelmente confere um risco especial ao tecido de sofrer displasia.
As lesões conjuntivais podem ser gelatinosas, papilares ou, menos comumente, leucopláicas, que ocorrem como resultado da hiperqueratose. Essas lesões são geralmente bem definidas e mostrarão algum grau de vasculatura de alimentação.3,7,8 Noventa e cinco por cento dos casos envolverão o limbo.6 As manifestações córneas mostram clareamento semelhante e podem exibir projeções epiteliais cinzentas e fimbriadas (ou seja, semelhantes a dedos) a partir do limbo. Classicamente, as lesões demonstrarão coloração positiva ou estipulação com rosa bengala, o que pode ser útil na diferenciação clínica da NIC de outras lesões conjuntivais.8,9
Embora os achados relativamente proeminentes no papel, as lesões NIC e CEC podem ser desafiadoras para diferenciar de crescimentos mais normais da conjuntiva, como pinguéculas, ptergia e nevos. Isto pode levar a um diagnóstico errado em até 60% dos casos, mesmo quando avaliado por clínicos experientes – fazendo biópsia com avaliação histológica potencialmente valiosa.3
Testes de diagnóstico
Histórico, os testes incluíram biópsia excisional realizada no momento da remoção cirúrgica. Entretanto, os médicos estão agora usando a quimioterapia como modalidade de tratamento primário, o que pode limitar o acesso à biópsia.
Uma nova ferramenta diagnóstica é a citologia de impressão, que é realizada aplicando um papel filtro à lesão, removendo o epitélio superficial e permitindo estudos histológicos minimamente invasivos. Esta é cerca de 80% sensível, embora os falsos negativos permaneçam sua fraqueza, pois o papel de coleta pode ser obstruído pelo excesso de queratose da lesão; tentativas repetidas são geralmente mais bem sucedidas.8 Um estudo mostra que a TCO de ultra-alta resolução, embora não disponível atualmente, é muito sensível na diferenciação de OSSN e pterígio com base na espessura epitelial da lesão.10
Tratamento
O tratamento tradicional da TCO é a excisão com margens de 1mm a 5mm, dependendo da extensão e da história das lesões primárias e recorrentes. O envolvimento da córnea é desbridado com uma lâmina cirúrgica, e a crioterapia é aplicada no leito e nas bordas conjuntivais. A esclerótica é deixada descoberta. Isto geralmente é bem sucedido, mas as recidivas são relatadas entre 10% e 52%, dependendo da taxa de margens cirúrgicas claras, conforme determinado pela histologia pós-operatória.6-11 A taxa cai para 5% se forem alcançadas margens claras; infelizmente, estudos mostram que é difícil garantir margens claras.8,9 Estes números parecem suportar o uso das margens mais amplas possíveis; no entanto, existem consequências de uma excisão conjuntival extensa: alterações cicatriciais, deficiência de células estaminais limbrais, derretimento escleral, perturbação significativa da película lacrimal e alterações irregulares no astigmatismo da córnea.
Opções ópticas
Mais recentemente, a quimioterapia tópica tornou-se popular para gerir a NIC, pois tem o benefício de tratar toda a superfície ocular e, quando usada judiciosamente, parece ser bem tolerada.
Mitomicina. Descobertas nos anos 50, as mitomicinas são subprodutos da fermentação de Streptomyces caespitosus. A mitomicina C (MMC), a última destas moléculas descoberta, é um antimetabolito usado fora dos cuidados com os olhos como agente anti-tumorais.12,13 A MMC funciona como um agente alquilante que previne a divisão do DNA durante a mitose celular, uma alteração que é extremamente tóxica.1 Mesmo uma destas ligações cruzadas pode ser fatal para uma célula.13 Além disso, a MMC pode gerar espécies reativas de oxigênio e aumentar a síntese do fator de necrose tumoral (TNF).
Embora tenha suas raízes na oncologia, o uso da MMC tornou-se mais difundido, particularmente dentro dos cuidados com os olhos, nas tentativas de limitar a formação excessiva de cicatrizes pós-operatórias. Optometristas que comanejam pacientes com cirurgia podem estar familiarizados com o seu uso intra-operatório para prevenir a cicatrização em pacientes que foram submetidos a um procedimento de filtragem de glaucoma e o seu uso em PRK para prevenir a névoa corneana. Desde o seu primeiro uso associado à OSSN, em meados dos anos 90, a MMC tem-se mostrado eficaz, com taxas de sucesso entre 82% e 100%. A dosagem é tipicamente de 0,04% de concentração dado QID em ciclos de uma semana, uma semana fora, ou uma concentração de 0,02% é continuamente doseada em tratamentos de quatro semanas.4 A toxicidade do medicamento é maior com tratamentos prolongados ou concentrações mais altas
As MMC é um medicamento especialmente potente e potencialmente perigoso, seus efeitos colaterais – deficiência de células-tronco limpas e derretimento escleral, por exemplo – podem ser graves. Os lados mais frequentemente encontrados, como a epiteliopatia corneana e conjuntival e a injeção conjuntival são transitórios.4,14 Quando usada, a MMC requer um acompanhamento cuidadoso e a cessação da medicação quando há suspeita de qualquer efeito colateral significativo.
5-Fluorouracil (5-FU). Este é outro antimetabolito utilizado no tratamento de tumores dermatológicos, e também por cirurgiões de glaucoma. O seu mecanismo bloqueia a síntese de ADN ao interferir com a enzima timidilato sintetase. No tratamento do OSSN, o 5-FU é geralmente doseado a uma concentração de 1% de QID um mês, um mês de intervalo até a resolução. A maioria dos casos resolve-se com um ou dois ciclos, embora alguns demorem até cinco. A toxicidade epitelial, resultando em erosão ou sloughing, é comum. Em um estudo, a duração do tratamento foi definida como o tempo até a ocorrência do sloughing, com o tempo fora do tratamento durando até a re-epitelização. Apesar desta complicação dolorosa, os efeitos colaterais do 5-FU não parecem ser tão severos quanto o MMC, e as taxas de recorrência são geralmente relatadas como equivalentes.4,14
Fig. 3a. O caso 3 envolveu um NIC papilomatoso de tamanho moderado. O paciente foi iniciado com o tratamento INF-a2b três milhões de UI durante 10 dias. Fig. 3b. Estimativa do tamanho total da lesão. Fig. 3c. Pós-tratamento. Resolução quase completa do crescimento com epitélio córneo irregular continuado. Contra o aconselhamento, o paciente optou por observar neste momento. Clique na imagem para ampliar.
Interferon alfa 2b (INF-a2b). Os interferões são um subgrupo de proteínas inflamatórias naturais conhecidas como citoquinas. São produzidos por células imunes ativadas e têm efeitos antineoplásicos, antivirais e antimicrobianos variáveis. O primeiro uso reportado de INF-a2b em 1994 resultou na resolução bem sucedida de uma lesão de NIC com seu uso tópico.5 Desde então, o INF-a2b tem sido usado tanto topicamente quanto subconjuntivamente, com bom efeito, no tratamento do OSSN.
A dosagem perilesional tem a maior eficácia, com resolução de 87% a 100% em um período de cinco semanas (com injeções dadas até três vezes por semana).4,14,15 Injeções múltiplas são necessárias para obter este nível de eficácia, o que resulta em até 100% dos pacientes desenvolvendo mialgias sistêmicas e febre.5,14 A dosagem tópica é aproximadamente equivalente à MMC em eficácia.14,15 É dada em uma concentração de um milhão de unidades internacionais (UI) por milímetro e QID dosada por um mês além da resolução clínica. Quando a resolução não ocorre, a concentração pode ser aumentada para até três milhões de UI, também QID. Em geral, independentemente da concentração do tratamento, as farmácias preparam o frasco a partir de uma única preparação de um milhão de UI. Esta preparação de um milhão de UI pode ser concentrada ainda mais, reduzindo a quantidade de transporte para o frasco. Os efeitos colaterais do INF-a2b tópico são leves, com hiperemia e conjuntivite folicular sendo frequentemente relatados; a ceratite é relatada com menor freqüência.4
Cirurgia tópico vs. Cirurgia
Pois a biópsia e a excisão cirúrgica foram o tratamento histórico de escolha, a quimioterapêutica tópica, que tem alguns benefícios teóricos sobre a cirurgia, ganhou alguma aceitação como terapia de linha de frente. Com a cirurgia, é impossível garantir margens claras – uma característica necessária para o melhor prognóstico. Quanto maior for a quantidade de tecido removido para garantir margens claras, maior é o potencial de ruptura a longo prazo da superfície ocular. Os agentes tópicos tratam toda a superfície ocular, eliminando a necessidade de identificar margens e permitindo o tratamento eficaz de populações celulares neoplásicas que não poderiam ser claramente identificadas com análise microscópica – um benefício que pode levar ao emparelhamento de agentes tópicos com excisão cirúrgica como um protocolo de tratamento total para lesões grandes. O inconveniente da terapia tópica, naturalmente, é que como toda a superfície ocular é exposta à medicação – tecnicamente pode surgir uma complicação de tratamento excessivo e, no caso da MMC em particular, essas complicações, embora raras, podem ser graves.
No que diz respeito à eficácia, todos os agentes quimioterápicos tópicos para a gestão do OSSN têm um desempenho razoavelmente bom. O INF-a2b foi submetido a estudos de eficácia cabeça a cabeça contra a ressecção cirúrgica e demonstrou eliminar a lesão a taxas comparáveis, e as taxas de recidiva podem, na verdade, ser inferiores para o INF-a2b em relação à ressecção.4 Estudos de acompanhamento relatam que seu uso é mais apropriado em lesões simples ou pequenas, enquanto a cirurgia é preferível em casos de lesões mais avançadas, embora a terapia tópica possa ser preferível para lesões recorrentes.4,15
MMC geralmente tem o curso de tratamento mais curto, mas é o mais tóxico e carrega o maior risco de complicações. 5-FU tem um perfil de efeito colateral médio e duração do tratamento; é também o menos caro do grupo. INF-a2b tem tolerabilidade superior, mas é freqüentemente associado com tratamento mais longo e maior custo.4,13-16
Custo certamente pode ser uma consideração ao decidir usar quimioterápica tópica. As seguradoras às vezes se recusam a cobrir esses medicamentos, relatando seu uso como experimental. Em cursos curtos de tratamento e comparando apenas os gastos totais com saúde, a quimioterapia tópica é menos cara do que a cirurgia; no entanto, eles podem exceder os gastos com cirurgia após vários cursos.
Este possível obstáculo à parte, dada a eficácia, capacidade de evitar a cirurgia e tolerabilidade geral, quando usado de forma monitorizada a quimioterapia tópica parece ser uma boa opção para o tratamento de lesões intra-epiteliais conjuntivas.
Dr. Bronner é um optometrista da equipe do Pacific Cataract and Laser Institute em Kennewick, Wash.
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