METHODOLOGICAL ISSUES
Um breve panorama foi dado sobre o conhecimento atual da prevalência, incidência e fatores de risco da demência. Apesar dos progressos na compreensão da demência estarem sendo feitos, os mecanismos básicos que causam a maioria das demências ainda não são conhecidos, e as opções terapêuticas satisfatórias ainda não estão disponíveis. Os estudos da demência são prejudicados por certas questões metodológicas inerentes ao distúrbio. Essas questões metodológicas podem influenciar os resultados dos estudos e ser parcialmente responsáveis pela variabilidade dos resultados entre os estudos. Sem a intenção de dar uma visão completa das questões metodológicas associadas ao estudo da demência, gostaríamos de abordar brevemente quatro questões importantes aqui.
Procedimento de diagnóstico
O problema mais importante no que diz respeito ao estudo da demência e da DA é definir o resultado. Ainda não existe um teste diagnóstico único para a DA ou para a maioria dos outros tipos de demência. O diagnóstico da DA é baseado em critérios clínicos e pode ser classificado como possível, provável, ou definitivo. Vários conjuntos de critérios estão disponíveis, dos quais os critérios do National Institute of Neurological and Communicative Disorders and Stroke (NINCDS) e da Alzheimer’s Disease and Related Disorders Association (ADRDA), datados de 1984, são os mais comumente utilizados.13 O trabalho diagnóstico da demência é intensivo em termos de tempo e custo. Em grandes estudos baseados na população, é impossível avaliar cada assunto com um trabalho diagnóstico completo. A utilização de registros médicos para identificar casos levaria a uma subestimação do número de indivíduos com demência, já que muitos dos casos de demência nunca são diagnosticados em um ambiente formal.
Por isso, grandes estudos de base populacional geralmente empregam uma abordagem gradual para identificar casos. A maioria dos estudos utiliza uma de duas possíveis abordagens por etapas. (1) Todos os sujeitos são avaliados por meio de um teste de triagem. Apenas aqueles com desempenho abaixo de um determinado nível de corte recebem uma avaliação extensiva. Uma desvantagem desta abordagem é a baixa sensibilidade dos testes de rastreio. Os sujeitos que estão dementes, mas com pontuação acima do corte no teste de rastreio, não são avaliados. Estes podem incluir casos leves, e indivíduos com boa reserva cognitiva devido, por exemplo, a um alto nível educacional. (2) Uma subamostra, estratificada por certas características como idade, sexo e desempenho em um teste de triagem, recebe uma avaliação diagnóstica extensiva. Os resultados são extrapolados para toda a amostra. Inerente a esta abordagem está o fato de que nem todos os casos receberão uma avaliação extensiva, o que pode resultar em falta de precisão. A utilização de diferentes critérios para diagnosticar a demência, e as abordagens variáveis para operacionalizar esses critérios em grandes amostras, pode resultar em estimativas de frequência muito variadas. A dificuldade de diagnosticar demência leve pode levar a um problema adicional nos estudos de incidência, pois casos muito leves e, portanto, não reconhecidos na linha de base podem ser erroneamente contados como casos incidentes no acompanhamento, resultando em estimativas tendenciosas.14
Inicio insidioso
Um segundo problema metodológico inerente à demência é o início insidioso do distúrbio. As mudanças neuropatológicas, eventualmente levando à síndrome clínica da demência, podem começar tão cedo quanto décadas antes que a doença se torne clinicamente evidente. Em analogia com a neuropatologia gradualmente acumulada, a transição de saudável para demente também é gradual, em vez de abrupta. O momento em que a demência é diagnosticada é, de fato, arbitrário. Além disso, a dicotomização artificial entre saudável e demente não faz justiça ao continuum da (dis)função cognitiva. O conceito de comprometimento cognitivo leve (ICM) foi desenvolvido para explicar a fase de transição entre sadio e demente.15 Entretanto, a introdução de conceitos como ICM apenas desloca o problema, uma vez que as fronteiras entre sadio e ICM e entre ICM e demente permanecem igualmente arbitrárias e pouco claras. Uma solução possível seria descartar a distinção arbitrária entre normal e demente e, em vez disso, utilizar um resultado contínuo, como um teste de função cognitiva. Isto teria várias vantagens. Primeiro, os custos e o tempo podem ser poupados, uma vez que o extenso trabalho de diagnóstico já não é necessário. Segundo, ao abolir a dicotomização artificial em normal e demente, o contínuo declínio cognitivo é feito com mais justiça. Esta abordagem também oferece a oportunidade de estudar a progressão do declínio dentro de indivíduos dementes.
Biomarcadores
Uma terceira questão reflete a complexa relação entre a síndrome da demência e as doenças subjacentes. Quando falamos de AD, referimo-nos à síndrome que se caracteriza por problemas progressivos de memória, que normalmente tem um início insidioso, etc. No entanto, no momento em que o diagnóstico de AD é feito, assumimos conhecer o substrato neuropatológico subjacente – ou seja, placas neuriticas e emaranhados neurofibrilares. Assumimos saber isto, porque durante a vida, é impossível medir diretamente a neuropatologia. De fato, estudos post-mortem mostraram que esta suposição em muitos casos está errada.16 Em um relatório do CFAS MRC dos primeiros 209 sujeitos (48% dementes) que chegaram à necropsia, a patologia tipo Alzheimer e a patologia vascular eram igualmente comuns, e ambas correlacionadas com o declínio cognitivo. A maioria dos sujeitos apresentava patologia mista. Aproximadamente um terço dos pacientes clinicamente dementes não preenchia os critérios neuropatológicos para DA definitiva, enquanto uma proporção igualmente grande de idosos não dementes preenchia esses critérios.16 Neuropatologicamente, a distinção entre diferentes tipos de demência, e mesmo entre dementes e não dementes, parece ser muito difícil. Levanta-se a questão de que, se for útil fazer distinções clínicas entre subtipos de demência, a neuropatologia pode até mesmo não existir. Um passo para medir diretamente a doença, ao invés do fenótipo clínico, seria tomar biomarcadores como resultado de estudos. Tanto a neuroimagem quanto o líquido cefalorraquidiano podem fornecer marcadores substitutos úteis que dão uma impressão mais direta da patologia. Desta forma, é apreciada a possibilidade de coexistência de diferentes tipos de patologia dentro de um mesmo sujeito. Por exemplo, medidas de ressonância magnética (RM) sugestivas de patologia do tipo Alzheimer e patologia vascular podem ser avaliadas simultaneamente.
Estudos transversais versus longitudinais
Estudos com desenho longitudinal são preferidos aos estudos com desenho transversal por várias razões. É concebível que as informações sobre fatores de risco possam ser sistematicamente diferentes entre pacientes e controles. Os dados dos pacientes devem vir de um representante, que pode se lembrar do histórico médico de forma diferente de um representante de um controle ou do próprio controle. Além disso, a prevalência é determinada tanto pelo número de novos casos num determinado período de tempo, como pela duração da sobrevivência, uma vez que os pacientes tenham a doença. Em analogia, achados de estudos transversais podem refletir a contribuição de um fator de risco para o desenvolvimento da demência, bem como para a sobrevivência após o início da demência.
Outra questão importante a esse respeito é que os fatores de risco podem mudar com o tempo.17 O impacto de fatores ambientais, como tabagismo, dieta, atividade física e doença vascular, pode mudar com o tempo, tanto dentro de um indivíduo quanto através de coortes de nascimento. Fatores de risco, como a pressão arterial, mudam com o envelhecimento. Além disso, a doença, uma vez iniciada, pode, por sua vez, influenciar o fator de risco. Por exemplo, a dieta de um indivíduo demente pode mudar, quando a pessoa se esquece de comer as suas refeições com regularidade. Portanto, a relação entre um fator de risco e a doença pode diferir dependendo da idade em que o fator de risco é medido em relação ao resultado.
As mudanças relacionadas à idade nos fatores de risco dificultam as inferências causais quanto ao desenvolvimento da demência. Estudos de pressão arterial em relação à demência formam um bom exemplo de como a relação entre fatores de risco e demência pode ser influenciada pelo momento em que o fator de risco é medido.12,18 Houve relatos conflitantes, com alguns estudos sugerindo que a pressão arterial baixa está associada à demência, enquanto outros relatam o contrário, ou seja, que a pressão arterial alta é um fator de risco para demência. Importante a esse respeito é que a pressão arterial tem se mostrado decrescente como conseqüência da demência. Por conseguinte, é importante que este factor de risco (tensão arterial) seja medido antes do início do processo da doença. No entanto, na idade em que se inicia a maioria dos estudos de envelhecimento – isto é, 65 anos – os indivíduos já sofreram as alterações neuropatológicas iniciais que eventualmente levam à demência. Assim que o processo da doença tenha começado (isto pode ser anos, possivelmente décadas, antes da demência se tornar evidente), é demasiado tarde para medir os factores de risco, uma vez que a doença pode ter começado a influenciar o próprio factor de risco.
Por isso, parece que os factores de risco devem ser medidos o mais cedo possível. Atualmente, existem vários estudos com mais de 20 anos de acompanhamento.19-21 Estes estudos, que medem os fatores de risco na meia-idade para prever a demência tardia, lançaram alguma luz sobre a percepção da incongruência em estudos anteriores. De fato, os relatos conflitantes com relação ao efeito da pressão arterial sobre o desenvolvimento da demência podem ser inteiramente explicados pelo momento de medir o fator de risco. Estudos transversais sugerem que a pressão sanguínea baixa está associada à demência. Estudos que medem a pressão arterial durante a meia-idade têm demonstrado consistentemente que a hipertensão arterial na meia-idade está associada à demência no final da vida.