Neste estudo, demonstramos pela primeira vez que Hct, Hb e hemácias estavam associados à função vascular e estrutura vascular em homens. A odds ratio ajustada de estar no tertil baixo do DNI foi significativamente maior nos grupos < 42,9% e ≥ 49,0% Hct. O odds ratio ajustado de estar no tertil baixo do NID foi significativamente maior no grupo < 13 g/dL Hb, 14,0-14,9 g/dL Hb e ≥ 17,0 g/dL Hb. A razão de chances ajustada de estar no tertil baixo do NID foi significativamente maior nos grupos < 4,19 × 106/μL e ≥ 5,40 × 106/μL RBCs. Além disso, o odds ratio ajustado de estar no tertil baixo da IMT braquial foi significativamente menor nos grupos < 39,9% Hct do que no grupo de 46,0-48,9% Hct. O odds ratio ajustado de estar no tertil baixo da IMT braquial foi significativamente menor nos grupos < 14,9 g/dL Hb do que no grupo 16,0-16,9 g/dL Hb. Hct de 42,0-49,4%, Hb de 14,7-16,8 g/dL e hemácias de 4,82-5,24 × 106/μL podem ser os níveis ideais para manutenção da função vascular e estrutura vascular.
Neste estudo, Hct de 42,0-49,4% foi melhor do ponto de vista da função muscular lisa vascular. Vários estudos demonstraram que níveis elevados de Hct estavam associados a um risco aumentado de doença cardiovascular1,2,3. Por outro lado, a relação entre baixos níveis de Hct e doença cardiovascular é controversa. Gagnon et al. demonstraram que havia relações em forma de J ou U entre o Hct e a morbidade e mortalidade por eventos cardiovasculares1. Após o ajuste do fator de risco, houve um aumento significativo do risco de doença cardiovascular no grupo Hct alto, mas não no grupo Hct baixo nos homens. Gotoh et al. mostraram que níveis baixos de Hct estavam associados a AVC hemorrágico3. Os efeitos do Hct, Hb e hemácias sobre a função vascular e estrutura vascular não são claros. No presente estudo, demonstramos que tanto níveis baixos quanto altos de Hct, Hb e hemácias estavam associados a disfunção muscular lisa vascular. Vosseler et al. demonstraram que a viscosidade sanguínea, que foi calculada usando Hct de conta e proteínas plasmáticas, estava negativamente correlacionada com a FMD em pacientes sem doença arterial coronariana, enquanto não havia relação significativa entre a viscosidade sanguínea e a FMD em pacientes com ateroclerose15. A discrepância no resultado de nosso estudo e nos resultados de estudos anteriores quanto à relação entre função vascular e hematócrito deve-se aos diferentes números de sujeitos e às diferentes características dos sujeitos. O número de sujeitos foi maior no presente estudo do que nos estudos anteriores. Os participantes do nosso estudo foram matriculados a partir de uma população geral, incluindo pacientes com doenças cardiovasculares. Curiosamente, Giannattasio et al. demonstraram que as reduções agudas no Hct de 39,9 ± 0,8% para 37,1 ± 0,4% e Hb de 13,3 ± 0,3 para 12,2 ± 0,4 g/dL, após remoção de 500 ml de sangue e infusão de 500 ml de soro fisiológico, prejudicaram a função vascular em pacientes com hemocromatose16. Em indivíduos com Hct de < 48,9%, Hct foi correlacionado positivamente com FMD e DNI e Hct foi um preditor independente de DNI. Esses achados sugerem que indivíduos com níveis altos ou baixos de Hct, Hb e hemácias têm alto risco de disfunção vascular e aterosclerose prognóstica.
Possibilidade de postular alguns mecanismos subjacentes à associação do Hct baixo com a função muscular lisa vascular. É possível que a dinâmica do fornecimento de oxigênio nos níveis de hemoglobina e hematócrito esteja associada à função vascular. Thorling et al. mostraram que o Hct correlacionou positivamente com a tensão tecidual de oxigênio mesmo dentro dos níveis normais de Hct, sugerindo que uma diminuição do Hct leva a uma diminuição do suprimento de oxigênio aos tecidos17. Takemoto et al. mostraram que a hipóxia diminuiu a expressão da NO sintetase endotelial (eNOS) através da ativação da cinase associada a Rho18. A hipóxia crônica afeta a disfunção endotelial via aumento da inflamação e do estresse oxidativo19,20. Vários estudos mostraram que o Hct se correlacionou significativamente com a viscosidade21,22. O Hct é um dos fatores mais importantes que afetam a viscosidade do sangue. Além disso, a viscosidade sanguínea regula o estresse de cisalhamento, que é um indutor da produção de NO a partir do endotélio. Martini et al. mostraram que animais com Hct aumentado aumentaram as concentrações de nitrato/nitrito plasmático em relação aos animais de controle e em ratos nocturnos eNOS através de um aumento na viscosidade do sangue22. Esses achados sugerem que um baixo nível de Hct é prejudicial à função vascular.
São postulados alguns possíveis mecanismos subjacentes à associação de Hct excessivamente alto com disfunção muscular lisa vascular. Lewis et al. demonstraram que os pacientes com eritrocitose excessiva causada pela doença crônica de montanha nos Andes tinham disfunção endotelial que era parcialmente reversível durante a inalação de oxigênio, sugerindo que a hipóxia crônica pode induzir disfunção endotelial em pacientes com eritrocitose excessiva23. Além disso, a alta viscosidade sanguínea causada por altos níveis de Hct, bem como a baixa viscosidade sanguínea causada por baixos níveis de Hct, induziu baixa tensão tecidual de oxigênio. De acordo com a lei de Hagen-Poiseuille, o fluxo sanguíneo depende da viscosidade do sangue e do raio dos vasos. A resistência vascular periférica total é especificada pela viscosidade do sangue e pelo débito cardíaco. Fowler et al. mostraram que a alta viscosidade causou baixo débito cardíaco24. Esses achados sugerem que altos níveis de Hct podem induzir tensão tecidual de oxigênio por alta resistência vascular periférica e baixo débito cardíaco. Esses achados também sugerem que um alto nível de Hct pode ser um dos fatores de disfunção vascular.
Foi demonstrado que as hemácias afetam diretamente a função endotelial através da via eNOS/NO e a bioatividade tipo NOS e a produção de espécies reativas de oxigênio25,26,27. Cortese-Krott et al. mostraram que as hemácias continham eNOS e produziam NO tanto em indivíduos saudáveis quanto em pacientes com doença arterial coronariana e que a FMD se correlacionou significativamente com a expressão da atividade da eNOS e da eNOS nas hemácias nesses indivíduos25. Além disso, Zhou et al. mostraram novos mecanismos pelos quais a função endotelial foi prejudicada no diabetes mellitus tipo 2 por meio da ativação da arginase 1 das hemácias e aumento na produção de espécies reativas de oxigênio27. Esses achados sugerem que a função das hemácias per se tem um papel importante na patogênese, manutenção e desenvolvimento da aterosclerose através da regulação da função vascular, levando a doenças cardiovasculares e eventos cardiovasculares. Infelizmente, nosso estudo não tinha informações sobre a função das hemácias, como a via eNOS/NO, a atividade NOS e o estresse oxidativo. A avaliação da função das hemácias permitiria conclusões mais específicas sobre o papel das hemácias além do número de hemácias na função vascular.
Simplesmente, a NID é avaliada pela resposta da artéria braquial à administração sublingual de nitroglicerina. Entretanto, acreditamos que a resposta vascular ao NO exógeno reflete a função muscular lisa vascular, uma vez que o NO finalmente age sobre as células musculares lisas vasculares. De fato, o NID tem sido amplamente utilizado como um indicador da função do músculo liso vascular. Vários investigadores têm demonstrado que a resposta vascular ao ácido nítrico, incluindo nitroglicerina, reflete a função muscular lisa vascular na artéria braquial e artéria coronária de humanos e na artéria aorta isolada de animais experimentais28,29,30. Tem sido demonstrado que a DNI é prejudicada em pacientes com múltiplos fatores de risco cardiovascular e que serve como preditor independente de eventos cardiovasculares12,31. Acreditamos que a redução na resposta muscular lisa vascular avaliada pela DNI também possa ser definida como disfunção muscular lisa vascular.
Recentemente, alguns ensaios demonstraram que pacientes com diabetes mellitus tipo 2 que receberam um inibidor do cotransportador sódio-glicose 2, além da terapia convencional, tiveram taxas significativamente menores de morbidade e mortalidade cardiovascular do que pacientes com diabetes mellitus tipo 2 que receberam um placebo, além da terapia convencional32,33,34. O ensaio EMPA-REG OUTCOME mostrou que alterações no Hct (aumento de 5,0 ± 5,3% da linha de base de 41,3 ± 5,7%) e Hb (aumento de 0,8 ± 1,3 g/dL da linha de base de 13,5 ± 1,5 g/dL) dentro das faixas de normalidade podem ser mediadores importantes da redução da incidência de eventos cardiovasculares, incluindo a mortalidade cardiovascular, induzida pela empagliflozina35. No presente estudo, o Hct foi correlacionado positivamente com a FMD e a DNI em indivíduos com Hct < 48,9%, variável independente da DNI na análise multivariada. Além disso, o nível de Hct de 42,0-49,4%, o nível de Hb de 14,7-16,8 g/dL e o nível de hemácias de 4,82-5,24 × 106/μL podem ser os níveis alvos ideais para a manutenção da função vascular. Um aumento no nível de Hct de até 49,4% pode reduzir a incidência de eventos cardiovasculares.
No presente estudo, a razão de chances ajustada de estar no baixo tertil da EIM braquial foi significativamente menor na < 37.0% no grupo Hct e 37,0-39,9% no grupo Hct do que no grupo 46,0-48,9% Hct e foi significativamente menor no grupo < 13,9 g/dL Hb e 14,0-14,9 g/dL Hb do que no grupo 16,0-16,9 g/dL Hb. A razão de chances ajustada de estar no grupo de baixo tertil de baPWV foi significativamente menor no nível < 3,80 × 106/μL RBCs e 4,60-4,99 × 106/μL RBCs do que no grupo de 5,00-5,39 × 106/μL RBCs. Lee et al. mostraram que a IMT carotídea se correlacionou positivamente com a viscosidade sanguínea e o Hct. Em seu estudo, a viscosidade do sangue foi uma variável independente da IMT carotídea na análise multivariada, enquanto Hct não foi uma variável independente da IMT carotídea5. Kawamoto et al. mostraram que os níveis de Hb não estavam associados ao baPWV em homens36. Infelizmente, as relações do Hct, Hb e hemácias com a estrutura vascular também são controversas. Os papéis do Hct, Hb e hemácias na estrutura vascular precisam ser confirmados no futuro em grandes ensaios clínicos.
No presente estudo, os grupos com níveis elevados de Hct, Hb e hemácias apresentaram disfunção muscular lisa vascular, mas não estrutura vascular anormal. É bem conhecido que a alteração da função vascular ocorre antes das alterações na estrutura vascular. Infelizmente, não tínhamos informações sobre a duração dos níveis elevados de Hct, hemoglobina glicada e hemácias. Estudos de coorte mostraram que um nível elevado de Hct per se estava associado a um risco aumentado de doença cardiovascular1,2,3. O NID pode ser um marcador mais sensível que a IMT braquial ou baPWV de doença cardiovascular em indivíduos com altos níveis de Hct e Hb.
Nosso estudo tem uma série de limitações. Em primeiro lugar, este estudo é um desenho de corte transversal. Portanto, não podemos definir as relações causais do Hct, Hb e hemácias com disfunção vascular e estrutura vascular anormal. Outros estudos são necessários para confirmar os efeitos das alterações nos níveis de Hct, Hb e hemácias sobre a função e estrutura vascular em períodos de seguimento a longo prazo, utilizando um desenho de estudo prospectivo. Em segundo lugar, avaliamos as relações do Hct, Hb e hemácias com função e estrutura vascular apenas em homens. É bem conhecido que o sangramento menstrual afeta os níveis de Hct, hemoglobina e hemácias. Não tínhamos informações sobre o ciclo menstrual ao medir a função e a estrutura vascular. Portanto, excluímos as mulheres como sujeitos de estudo. Outros estudos são necessários para confirmar as relações dos níveis de Hct, Hb e hemácias com a função e estrutura vascular em mulheres, incluindo mulheres pré-menopausadas, bem como homens após o ajuste do ciclo menstrual. Em terceiro lugar, definimos disfunção vascular avaliada pela febre aftosa e aquela avaliada pela DNI como tertiles baixos de febre aftosa e DNI. O uso de critérios para disfunção vascular é uma melhor forma de calcular a odds ratio. Entretanto, os critérios diagnósticos para disfunção endotelial avaliada pela febre aftosa e disfunção muscular lisa vascular avaliada pelo NID não foram estabelecidos. Portanto, usamos tertiles baixos de FMD e NID como disfunção vascular para o cálculo do odds ratio.