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Lewis e Clark foram os primeiros a notar que a área ao redor da cidade atual de Nebraska seria um local ideal para uma cidade futura durante sua expedição para explorar o oeste de 1804 a 1806. Os primeiros inícios da Cidade de Nebraska podem ser encontrados no estabelecimento de Fort Kearney em 1846. Fort Kearney foi fundada dentro da atual Cidade de Nebraska, perto das margens do Rio Missouri, entre North Table Creek e South Table Creek. O posto militar de Fort Kearney consistia em um castelo de madeira e foi instalado em uma colina com vista para o Rio Missouri, perto do local atual da cidade de Nebraska. O significado do forte dependia da sua localização no Rio Missouri, o que facilitava um melhor transporte, tornando o Forte Kearney um importante forte de abastecimento para o Exército dos EUA que opera na região. A atividade associada ao forte ajudou a proporcionar oportunidades de emprego para os primeiros colonos que vinham para a área. Pouco depois do seu estabelecimento, o forte foi abandonado e a oportunidade de criar uma cidade perto do forte não se concretizou. No entanto, o ferry operado por John Boulware e localizado no local da cidade de Nebraska para facilitar as viagens do pessoal do exército sobre o rio Missouri continuou em uso após o fechamento do forte. Esta balsa foi utilizada por centenas de 49 pessoas ao cruzarem o território do Nebraska no seu caminho para a Califórnia.
Em 1854, o Condado de Otoe foi criado com a passagem da Lei do Kansas Nebraska. Isto abriu assentamento em todo o Território Nebraska e nesse mesmo ano, foi construído o primeiro prédio da cidade. A cidade de Nebraska foi inicialmente reconhecida em 20 de dezembro de 1853, com a abertura dos Correios de Table Creek. Table Creek era um endereço postal em 1853. Em 1854, a comunidade de Table Creek foi nomeada a sede do Condado de Otoe e em 4 de março do mesmo ano, a comunidade mudou seu nome de Table Creek para Cidade de Nebraska. Após a mudança de nome de Table Creek para a cidade de Nebraska, a cidade de Nebraska permaneceu a sede do Condado de Otoe County.
Nebraska City foi planejada em junho de 1854 e incorporada em 2 de março de 1855. A placa original da cidade de Nebraska está localizada no centro da atual cidade de Nebraska. O sistema de rede de estradas associado à placa original da cidade foi projetado para fornecer o transporte de carga mais fácil de mover-se do rio através da cidade e para o oeste. Todas as estradas da cidade foram dispostas paralelamente e perpendicularmente ao segmento do rio Missouri entre o North Table Creek e o South Table Creek. Em 16 de março de 1855, Kearney City, localizada ao sudeste da cidade de Nebraska, foi incorporada. Esta área é mais conhecida hoje em dia como Kearney Hill. O sistema de grade da Kearney City era muito diferente da sua comunidade vizinha, pois as estradas eram giradas em um eixo, em comparação com as estradas da cidade de Nebraska. A rede de estradas em Kearney Hill é ainda hoje muito distinta da rede direcional alternativa. Além de Kearney City, uma terceira comunidade chamada South Nebraska City foi incorporada em 26 de janeiro de 1856, e estava localizada diretamente ao sul de Nebraska City e ao norte de South Table Creek. Como uma comunidade separada, esta área também desenvolveu um sistema de estradas próprias. As estradas da Cidade do Sul do Nebraska compartilharam o mesmo alinhamento direcional para as estradas da Cidade do Nebraska; entretanto, elas foram deslocadas para leste/oeste, fazendo com que os corredores das estradas de ambas as comunidades não estivessem em alinhamento reto. O impacto desta orientação das estradas nas duas comunidades resultou em estradas que não seguem o sistema geral de rede da cidade e um número de placas que são marcadamente menores do que o padrão típico de desenvolvimento da cidade. Em dezembro de 1857, as três comunidades foram finalmente formadas no que hoje é conhecido como Cidade de Nebraska.
Os primeiros colonos da Cidade de Nebraska estavam bem cientes da falta de áreas arborizadas significativas, resultando na falta de materiais de construção. Para combater esta situação, o estado começou a oferecer muitos incentivos aos proprietários de terras locais para plantar árvores. Além de estabelecer seu próprio pomar e arboreto, o pioneiro e residente da cidade de Nebraska, J. Sterling Morton, tornou-se um defensor político do plantio de árvores e foi o fundador do Dia da Árvore, que agora é uma observância nacional. Além de seus esforços na criação do Dia da Árvore, J. Sterling Morton foi um político local, estadual e federal que encerrou sua carreira política em 1897 como Secretário da Agricultura do Presidente Grover Cleveland. A casa do Sr. Morton em Nebraska City, uma mansão de 52 quartos construída para se assemelhar à Casa Branca em Washington D.C., foi originalmente construída em 1879. Em 1923, esta estrutura foi convertida em Arbor Lodge; um parque histórico e arboreto do estado.
Dois anos após o fim da Guerra Civil, em 1 de março de 1867; Nebraska tornou-se oficialmente o 37º estado da União. A introdução do Nebraska como Estado ajudou a atrair novos colonos e a localização da cidade de Nebraska como uma boa travessia do Rio Missouri estimulou um novo desenvolvimento na cidade de Nebraska. O primeiro boom de crescimento aconteceu quando a ferrovia chegou à cidade e a economia local passou do transporte de mercadorias no rio para uma baseada na crescente rede ferroviária. Em abril de 1871, a Estrada de Ferro Burlington e Missouri River foi construída e situada no meio da cidade recém-formada e isso, por sua vez, levou a um aumento das indústrias na área. Com fácil acesso ao tráfego ferroviário e de barcaças a partir do rio, as empresas puderam prosperar.
As indústrias manufatureiras têm desempenhado um papel muito importante no crescimento da comunidade. O desenvolvimento industrial precoce levou a população da cidade a um recorde de 7.550 habitantes em 1890. Com uma localização privilegiada junto ao Rio Missouri e acesso imediato ao transporte ferroviário, os bens locais puderam acessar mercados em todas as áreas em desenvolvimento dos EUA continental. Como as pessoas na cidade de Nebraska e arredores perceberam o potencial agrícola no Nebraska, a necessidade de arados, máquinas e artigos de metal foi destacada; as indústrias locais eram excepcionalmente adequadas para fornecer esses artigos devido à localização vantajosa ao longo das principais rotas de transporte. Em 1888, S.H. Calhoun Jr. imprimiu um livro promocional elogiando as vantagens que a cidade de Nebraska possuía em termos de crescimento industrial.
Nebraska City experimentou um declínio da actividade industrial e da população a partir de 1900. O tráfego fluvial diminuiu e as ferrovias inicialmente concentradas na cidade de Nebraska continuaram a funcionar em rede em toda a pradaria. O transporte de carga, as viagens e a indústria diminuíram, assim como a população para cerca de 7.000 habitantes, onde permaneceu por décadas. O emprego atual inclui plásticos e manufatura, produção de medidores de gás natural, geração de energia elétrica, processamento de carne, comércio varejista, educação, saúde e instituições de serviços, para citar algumas. Em 2015, uma ênfase renovada na criação de pequenas empresas e empreendedorismo levou a Cidade a fazer parceria com a indústria privada na criação de uma infra-estrutura de comunicações de fibra óptica dentro da Cidade.
Nebraska City tem se esforçado para manter seus edifícios e locais históricos, resultando em muitos edifícios da Cidade de Nebraska serem listados no Registro Nacional de Lugares Históricos, bem como no Registro Histórico do Nebraska. Devido ao charme histórico da cidade pequena e proximidade com os principais centros populacionais de Omaha, Lincoln, e Kansas City, a indústria do turismo se desenvolveu e prosperou. Em 1968, a cidade de Nebraska criou o seu icônico Festival AppleJack. Este evento atrai o turismo sazonal para a comunidade e foi reconhecido em 2015 como um festival das 10 melhores colheitas do outono pelo USA Today. Em 1972, a Fundação Arbor Day foi fundada por John Rosenow que também supervisionou a construção do Lied Lodge and Conference Center em 1993. A Fundação Arbor Day é uma organização sem fins lucrativos de conservação e educação com a missão de inspirar as pessoas a plantar, nutrir e celebrar árvores, e seu Lied Lodge and Conference Center oferece uma atmosfera semelhante a um resort para conferências, retiros de gerenciamento, reuniões familiares e casamentos. Reconhecendo a história da área e o desenho turístico, a bacia do rio Missouri Lewis & Clark Center tem atraído visitantes de todos os 50 estados e numerosos países todos os anos desde que foi construída em 2004. As instalações de 3 andares e 12.000 pés quadrados estão sobre uma paisagem de 79 acres com vista para o rio Missouri, dando aos visitantes de hoje uma noção do porquê de Lewis e Clark terem anotado esta área há mais de 200 anos.
Além da sua história única, as artes também contribuem para o desenho turístico na cidade de Nebraska. Em 2001, foi formado o Centro Kimmel-Harding-Nelson para as Artes, na cidade de Nebraska. O Centro acolhe anualmente entre cinquenta a sessenta artistas visuais, escritores, compositores e artistas interdisciplinares de todo o país e do mundo, acomodando até cinco artistas de cada vez para estadias que variam de duas a oito semanas. Este programa artista em residência ajudou a moldar a face das artes no Nebraska e na região, inclusive contribuindo para a criação, em 2013, de um projeto artístico comunitário intitulado âAn Enchanted Arboretumâ?. Este projeto consiste em setenta e uma (71) esculturas de árvores estilizadas desenhadas por artistas profissionais e estudantes da cidade de Nebraska. As árvores de vinte e cinco (25) metros de altura, desenhadas por profissionais, são colocadas ao ar livre em espaços públicos em toda a cidade do Nebraska, e as árvores de quarenta e seis (46) metros de altura, desenhadas por estudantes, são encontradas dentro ou fora da cidade, dentro ou fora de empresas e casas particulares e pátios. Um Arboretum Encantado foi o projeto piloto da Iniciativa Cidade Arborizada de Nebraska, um esforço comunitário de base dedicado a promover a cidade como a Cidade Natal do Dia da Árvore Onde Grandes Ideias Crescem.
Ao longo da história da Cidade de Nebraska, a economia tem se centrado no Rio Missouri e na agricultura. Hoje, a Cidade de Nebraska e o Condado de Otoe permanecem ao longo e/ou perto de caminhos críticos de transporte como a Interstate 29 a leste e a Interstate 80 ao norte. A Cidade de Nebraska ganha acesso aos dois sistemas interestaduais pela Rodovia 75 dos EUA e pela Rodovia Estadual 2. A Rodovia 75 é uma estrada de duas pistas enquanto a Rodovia Estadual 2 é uma estrada de acesso limitado com 4 pistas que liga a Cidade de Lincoln e a Interestadual 29 através da J. Sterling Morton Beltway localizada ao longo da extremidade sul da Cidade de Nebraska. Embora o tráfego fluvial tenha diminuído com o tempo, o acesso fluvial local serve ao tráfego de montante e jusante para outros terminais e mercados.