Discussão
Relatos publicados relacionados ao tratamento de crianças com doença de Graves têm geralmente envolvido coortes de crianças tratadas com PTU . Estes estudos revelam uma incidência de pequenos eventos adversos entre 1% e 15% . Nos relatos em que o uso do IMC tem sido descrito, tem havido pouca descrição de eventos adversos associados a esta medicação. Nossos dados sugerem que o methimazol pode estar associado a um risco de eventos adversos em até 19% dos indivíduos. Se excluirmos os oito pacientes com prurido e urticária, que são efeitos colaterais menores, os eventos adversos mais graves foram encontrados em 11% dos pacientes.
Baseado em relatos publicados descrevendo resultados para crianças tratadas com medicamentos antitiróides para a doença de Graves, até 10 anos atrás, o PTU era mais amplamente utilizado do que o MMI . Dados mais recentes, entretanto, sugerem que dois terços das crianças nos Estados Unidos tratadas com medicamentos antitiróides estão agora sendo tratadas com o MMI, e um terço são tratadas com PTU .
Recentemente, um risco relativo de hepatotoxicidade resultando em insuficiência hepática em crianças e adultos e em mulheres grávidas tratadas com PTU foi trazido à atenção . Com base na incidência de casos relatados de insuficiência hepática aguda e transplante hepático associado à PTU, estima-se que até 1 em cada 2.000 crianças sofrerá lesão hepática aguda em resposta à PTU . Como resultado, recomenda-se que a PTU não seja usada em crianças, exceto em circunstâncias especiais, como quando um indivíduo teve uma reação tóxica ao methimazol, e medicação antitiróide é necessária até que o tratamento definitivo, seja na forma de cirurgia ou iodo radioativo, possa ser realizado . Como tal, espera-se que o uso do IMC na população pediátrica aumente.
Nossos dados mostram que o IMC está associado a eventos adversos em crianças. Os eventos adversos mais comuns foram relacionados a erupções cutâneas e artralgia. Observamos uma criança que apresentou lesão hepática colestática associada ao methimazol. Na população adulta, a lesão hepática colestática foi relatada como associada ao uso do IMC. A lesão hepática associada ao IMC é mais tipicamente observada em indivíduos mais velhos em vez de mais jovens, e naqueles que são tratados com doses mais altas em vez de mais baixas de IMC . Não foram relatados casos de lesão hepática grave em nenhum dos nossos pacientes. No indivíduo que desenvolveu uma transaminase modesta e elevações alcalinas de fosfatase, esta condição reverteu-se completamente no prazo de um mês após a descontinuação da medicação.
O desenvolvimento da síndrome de Stevens-Johnson em três das crianças, uma das quais necessitou de internação hospitalar. Em cada criança, a condição se reverteu sem sequelas de longo prazo. De notar que os três pacientes que desenvolveram a síndrome de Stevens-Johnson estavam a receber grandes doses de IMC (30 mg). No momento não sabemos, porém, se o risco da síndrome de Stevens-Johnson está relacionado à dose. Enquanto a maioria dos eventos adversos associados ao IMC ocorreu no primeiro semestre do início do tratamento, observamos eventos adversos após um ano e meio de terapia em três crianças. Estas observações mostram que as crianças tratadas com o IMC merecem um acompanhamento atento para o desenvolvimento de potenciais eventos tóxicos.
As nossas observações levantam a questão da utilidade da monitorização de rotina dos perfis hematológicos ou testes de função hepática ou níveis de transaminase em pacientes sob medicação antitiróide. Atualmente, há poucas evidências que sustentem a noção de que o monitoramento de rotina desses parâmetros é eficaz para minimizar o risco de eventos adversos relacionados aos medicamentos antitireóides. Se for usada a PTU, recomenda-se que a PTU seja interrompida imediatamente e que a função hepática e a integridade hepatocelular sejam avaliadas em crianças que apresentem anorexia, erupção cutânea, icterícia, fezes de cor clara ou urina escura, dor articular, dor no quadrante superior direito ou inchaço abdominal, náuseas ou fadiga . Além disso, a PTU e o IMC devem ser imediatamente suspensos e a contagem de glóbulos brancos deve ser medida em crianças que desenvolvem febre, feridas na boca, faringite ou que se sentem doentes. Embora a monitorização de rotina da contagem de glóbulos brancos possa detectar agranulocitose precoce, não é recomendada devido à raridade da condição e à falta de relação custo-eficácia . A agranulocitose tem sido relatada em cerca de 0,3% dos pacientes adultos que tomam MMI ou PTU . Os dados da incidência de agranulocitose em crianças não estão disponíveis, mas estima-se que seja muito baixa. Em adultos, a agranulocitose é dose-dependente com o MMI, e raramente ocorre em doses baixas . Quando se desenvolve, a agranulocitose tipicamente ocorre nos primeiros 100 dias de terapia em 95% dos indivíduos .
Reconhecemos que uma potencial limitação do nosso estudo é que os nossos padrões de referência podem enviesar os nossos resultados, uma vez que alguns dos pacientes que vêm para segundas opiniões podem ter sido tratados previamente com doses de IMC mais elevadas do que as que utilizamos tipicamente. A demografia dos pacientes auto-referidos também pode diferir da observada em um corte transversal típico de crianças com doença de Graves. Nossos pacientes também não são tipicamente tratados após dois anos com MMI, o que influencia nossa capacidade de observar efeitos colaterais a longo prazo.
No momento, a PTU e o MMI são os únicos medicamentos antitiróides disponíveis para a doença de Graves nos Estados Unidos. A PTU foi introduzida para uso clínico em 1948 e o IMC em 1950 . Embora o MMI seja menos hepatotóxico que a PTU, nossos dados mostram que o uso do MMI está de fato associado a potenciais eventos adversos, que podem ser graves. Considerando o risco de hepatotoxicidade associado à PTU e os outros eventos adversos menores e maiores associados tanto à PTU como ao MMI, deve-se considerar fortemente o desenvolvimento de medicamentos antitiróides menos tóxicos para uso em crianças e adultos.