PulmCrit- Furosemida falha: devemos adicionar metolazone, clorotiazida IV, ou... tolvaptan?!? (3T trial)

Diuretics são um pouco como vasopressores. Nós os usamos o tempo todo, então sentimos que os conhecemos muito bem. No entanto, a quantidade de evidência de nível RCT sobre eles é chocantemente baixa. Assim, sempre que um TCR em diuréticos aparece, vale a pena um exame cuidadoso.

o ensaio 3T: noções básicas

Este é um ensaio monocêntrico, duplo-cego, envolvendo 60 pacientes admitidos com insuficiência cardíaca aguda e considerados resistentes à furosemida intravenosa de alta dose.1 Os pacientes foram randomizados em três grupos: metolazona oral, clorotiazida intravenosa, ou tolvaptan oral. Todos os pacientes continuaram a receber uma infusão titulada de furosemida. O resultado primário foi a perda de peso de 48 horas. O estudo foi financiado pela Otsuka Pharmaceuticals, fabricantes de tolvaptan.

baselinecaracterística

Critérios de inclusão exigiam insuficiência cardíaca com sobrecarga de volume, que foi determinada por um destes dois critérios:

Cateterismo dewan-Ganz com pressão em cunha >19 mm mais hipervolemia no exame físico (edema periférico, ascite ou escalas na auscultação)
-ou-
> Pelo menos dois dos seguintes:
- Edema periférico
- Escites
- Pressão venosa jugular >10 mm
- EDema pulmonar na radiografia do tórax

Adicionalmente, os pacientes tinham de ser resistentes à diurese. Isto foi definido como tendo um débito urinário de <2 litros em 12 horas, enquanto em uma dose de furosemida >240 mg/dia (ou dose equivalente de bumetanida).

Critérios de exclusão incluídos:

Agulhas para diálise ou ultrafiltração
Lomerular taxa de filtração <15 ml/min
Pressão de sangue sistólico <85 mm
Potássio<3 mEq/L
Sódio fora da gama de 130-145 mEq/L
Doença de fígado avançada
Uso de indutores ou inibidores fortes de CYP3A4 (que podem interagir com tolvaptan)

Características da linha de base são mostradas acima. Os pacientes eram realmente muito resistentes a diuréticos (produzindo uma média de 1 litro de urina nas 12 horas que antecederam a inclusão, apesar de receberem uma furosemida de ~600 mg/dia). A maioria dos pacientes apresentava insuficiência cardíaca sistólica grave, frequentemente devido a doença arterial coronária. 93% dos pacientes estavam em diuréticos de loop antes da admissão, o que pode explicar parcialmente seu grau de resistência diurética.

tratamentos

Patientes foram randomizados para receber metolazona oral (5 mg PO BID), clorotiazida IV(500 mg PO BID), ou tolvaptan (30 mg diários). O uso de comprimidos e infusões de placebo permitiu que o estudo furosemida fosse cego (apesar do uso de medicamentos orais e intravenosos).

Além da medicação em estudo, os pacientes receberam doses agressivas de furosemida, de acordo com o protocolo abaixo. A meta de débito urinário foi de 3-5 litros em 24 horas.

ponto final primário: perda de peso de 48 horas

O ponto final primário foi a perda de peso em 48 horas (medida usando uma escala de pé). Isto foi equivalente em todos os grupos, com uma perda média de cerca de 5 kg (figura abaixo, painel esquerdo).

Este desfecho primário tem, no entanto, grandes limitações. Existem formas extremamente diferentes de os pacientes perderem peso, e estas têm consequências clínicas diferentes.

Como experiência, imaginemos começar com um paciente de 80 kg, que tem os seguintes volumes de líquidos:

Primeiro, imaginemos que retiramos cinco litros de água sem electrólitos (painel superior, abaixo). A água é distribuída livremente pelos três compartimentos, pelo que esta será removida proporcionalmente dos três componentes. A remoção de água livre de eletrólitos reduz, portanto, em grande parte o volume do compartimento intracelular, com relativamente pouca diminuição no fluido intersticial e no plasma (o volume de plasma só diminui em 400 ml).

Agora, imaginemos remover cinco litros de líquido isotônico do corpo (por exemplo, via hemodiálise). A remoção do líquido isotônico drenará o líquido para fora do espaço extracelular (painel inferior). Isto resultará em reduções muito maiores nos volumes intersticiais e de plasma.

Então, é claro que a remoção do mesmo volume de fluido pode ter consequências clínicas diferentes, dependendo de como ele é removido. Na insuficiência cardíaca, o verdadeiro problema é o excesso de volume intersticial e de plasma – então o que realmente queremos fazer é remover o líquido isotônico. Alternativamente, a remoção de água livre causará relativamente pouca redução nos volumes plasmáticos e intersticiais, portanto isto causará muito menos descongestionamento clínico.

Em resumo, usando a mudança total de peso como um ponto final primário irá facilitar a boa aparência do tolvaptan. Vaptans são ótimos em causar perda de água, então eles podem ser bem sucedidos em induzir uma grande redução de volume devido à excreção de água livre. No entanto, existem dois grandes problemas clínicos com isto:

A remoção livre de água pode causar menos descongestionamento (como explicado acima).
Assim que a terapia com vaptan for interrompida, pode haver retenção de água, o que apagará qualquer perda de volume devido à eliminação da água livre (mais sobre isso abaixo).

perda de água não controlada devido ao tolvaptan

Vejamos mais de perto o lado direito desse painel, que mostra a saída cumulativa de urina durante 48 horas. Há uma enorme variação no débito urinário entre os pacientes tratados com vaptans (com um intervalo inter-quartil que vai de 8 litros a 15 litros).

Obviamente, é isto que esperamos com a terapia com vaptan. Os vaptans induzem um estado de diabetes nefrogénico insípido, levando a uma perda descontrolada de água. Os resultados são imprevisíveis. Alguns pacientes perderam quantidades moderadas de água, mas outros perderam quase um terço da água corporal total.

Deslocamentos maciços de água não são seguros. Se não for prestada muita atenção a isto, pode causar hipernatremia e potencialmente até mesmo desmielinização cerebral. Neste estudo, parece que os médicos tratantes devolveram a maior parte da água perdida (de modo que a mudança líquida de fluido no grupo vaptan era de ~5 litros). Ou talvez os pacientes ficaram com sede insanamente sedentos e enganaram a restrição de líquidos, bebendo água de forma sub-reptícia. Então, estes pacientes se saíram bem. Mas numa situação em que a água livre não era devolvida aos pacientes, perder de repente 15 litros de água não seria fantástico.

Pontos finais clínicos secundários

Pontos finais secundários eram geralmente semelhantes entre metolazona oral versus clorotiazida intravenosa (tabela abaixo). A IVclorotiazida poderia ter sido um pouco mais potente, com maior índice de descongestionamento e maiores taxas de hiponatremia. No entanto, de um modo geral, os resultados dos grupos temáticotolazida e clorotíazida foram muito semelhantes.

Patientes necessitaram de potássio e magnésio suplementares, mas estes requisitos não foram muito elevados. Em média, a suplementação acumulada foi de ~80 mEq de potássio e ~1 grama de magnésio. Isto é um pouco tranquilizador, indicando que um bloqueio combinado de nefrónio com um diurético de laço e tiazida pode ser usado sem causar enormes perdas de electrólitos. Entretanto, 45% dos pacientes estavam em um inibidor de aldosterona, o que provavelmente minimizou essas perdas.

Nowlet’s dão uma olhada nas diferenças entre tiazidas vs. tolvaptan. Primeiro, lembre-se dos diferentes efeitos fisiológicos dessas drogas:

Tolvaptan causa excreção livre de água, que remove o volume principalmente do volume intracelular.
Tiazidas promovem perda de NaCl e água, o que remove o volume principalmente do espaço extracelular.

Explica perfeitamente as diferenças observadas:

Tolvaptan aumenta o sódio sérico devido à perda de água livre. Tiazidas não.
Tiazidas causam uma maior alcalose de contracção (devido à perda preferencial de NaCl).
As tiazidas causam um aumento maior de creatinina e BUN, com maior redução na taxa de filtração glomerular (porque estão diminuindo mais o volume intravascular).

No primeiro blush, pode parecer que um aumento de creatinina e BUN no grupo tiazida pode ser uma coisa ruim (eles estão machucando os rins!). No entanto, isto pode ser apenas um sinal de que as tiazidas estão a causar descongestionamento vascular mais eficaz. Alguns estudos descobriram que o aumento da creatinina está correlacionado com a melhora dos resultados, talvez porque isso reflete uma diurese efetiva.2

Existe outra informação chave escondida aqui. Depois de descontinuar o tolvaptan, o soro de sódio cai abruptamente abaixo da linha de base (seta aqua acima). Na insuficiência cardíaca, isto pode significar apenas uma coisa – após o desgaste do tolvaptan, os pacientes retem avidamente água livre (recuperando rapidamente todo o peso perdido após o uso do tolvaptan). Infelizmente, o estudo não relatou perda de peso no momento da descarga (meu palpite é que estes seriam superiores para tiazidas do que para tolvaptan).

pontos de segurança

As taxas de eventos transversais foram semelhantes. Os Twopatients do grupo tolvaptan experimentaram pelo menos 12 mM de aumento de sódio em 24 horas, produzindo um risco potencial de desmielinização osmótica. Este valor pode ser artificialmente baixo, entretanto, como a maioria dos estudos atuais usa >10 mM ou mesmo >8 mM como limiar para o risco de desmielinização osmótica.

limitações do estudo

Este estudo não foi tecnicamente capaz de análise de não-inferioridade (foi desenhado como um ensaio de superioridade). As errormargins são amplas, o que poderia ter feito com que o estudo falhasse pequenas diferenças entre diuréticos. No entanto, é duvidoso que o estudo tenha falhado diferenças clinicamente relevantes.

Quase metade dos pacientes do estudo estavam em um antagonista do receptor mineralocorticóide (por exemplo, espironolactona). Não está claro até que ponto isso pode ter afetado os resultados.

conclusões sobre tolvaptan como diurético

Vaptans são drogas em busca de uma indicação. Eles são extremamente caros, levando a um apoio vigoroso da indústria (incluindo o financiamento deste estudo). Eles têm sido agressivamente promovidos para uso em hiponatremia, mas realmente não funcionam bem para isso (certamente não na UTI). Talvez eles possam se sair melhor na insuficiência cardíaca?

O presente estudo re-demonstra a fisiologia dos vaptans: eles induzem a perda agressiva e muitas vezes descontrolada de água livre. Esta acção provavelmente não é benéfica na insuficiência cardíaca, por três razões:

A excreção descontrolada da água pode causar uma rápida elevação dos níveis séricos de sódio, criando um risco de desmielinização osmótica.
Remoção de água livre causa predominantemente desidratação intracelular, em vez de descongestionamento extracelular.
Assim que a terapia com vaptan for descontinuada, os pacientes reterão rapidamente a água e recuperarão o volume perdido.

Inspecionar pensamentos sobre metolazona vs. clorotiazida

Clorotiazida é mais cara que metolazida e é administrada por via intravenosa, por isso a clorotiazida parece ser uma intervenção mais dramática. Isto leva frequentemente à suposição de que a clorotiazida deve ser superior.

Obviamente, isso não é necessariamente verdade. Metolazone tem um ás na sua própria manga – uma meia vida mais longa (~14 horas, comparado com as miseráveis 2 horas de clorotiazida). Metolazona é a glargina dos diuréticos: ao ficar quietinho, combate diligentemente a retenção de sódio depois de todos os outros diuréticos terem saído. A longa meia-vida da metolazona pode ser especialmente útil em pacientes a serem tratados com bolus intermitentes de furosemida. Por exemplo:

Um regime de bólus de furosemida intravenosa mais clorotiazida intravenosa juntos Q12hr poderia expor os pacientes a várias horas sem qualquer diurético a bordo.
Um regime de furosemide bolus intravenosos mais metolazona oral Q12hr não exporia os pacientes a qualquer período livre de diuréticos.

Ultimamente, clorotiazida intravenosa e metolazona oral são ambos diuréticos fantásticos, mas podem ser mais adequados para diferentes fins. A clorotiazida intravenosa é excelente em situações de emergência onde é necessária uma acção imediata (por exemplo, hipercalemia emergente, como parte da Bomba Nefrónica). A metolazona pode ser melhor para a deresuscitação, se o seu objectivo for remover suavemente vários litros de líquido ao longo de 24 horas. A boa notícia deste estudo é que ambos parecem ser seguros e eficazes.

Os diuréticos tiazídicos são eficazes no alívio da resistência aos diuréticos de laço. Isto suporta o lugar tradicional dos tiazidas como agentes de segunda linha para pacientes que são refratários aos diuréticos de laço.
Oral metolazone parece ser igualmente eficaz como clorotiazida intravenosa. Na prática, a metolazona pode ter uma vantagem devido ao custo reduzido e à maior semi-vida.
Diurese combinada agressiva com um diurético tiazídico mais laço foi bem tolerada (sem alterações sustentadas na função renal ou grandes deslocamentos eletrolíticos). Foram necessários suplementos de potássio e magnésio, mas não em enormes quantidades.
Tolvaptan resulta na excreção de grandes volumes de água. Baseado estreitamente nesta métrica única, tolvaptan pode ser considerado um sucesso. No entanto, tolvaptan não parece pronto para uso clínico de rotina por várias razões (por exemplo, remoção descontrolada de água e rápida retenção de água de rebote após a descontinuação).

Cox ZL, Hung R, Lenihan DJ, Testani JM. Estratégias Diuréticas para Resistência Diurética em Loop em Insuficiência Cardíaca Aguda. JACC: Insuficiência Cardíaca. Dezembro 2019. doi:10.1016/j.jchf.2019.09.012
Griffin M, Rao VS, Fleming J, et al. Efeito na Sobrevivência da Hemoconcentração Concorrente e Aumento da Creatinina durante o Tratamento da Insuficiência Cardíaca Aguda Descompensada. The American Journal of Cardiology. Dezembro 2019:1707-1711. doi:10.1016/j.amjcard.2019.08.034

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>Josh é o criador do PulmCrit.org. Ele é professor associado de Medicina Pulmonar e de Cuidados Críticos na Universidade de Vermont.