RACIONAL PARA O USO DE INSULINOS NÃO MUNOGÉNICOS DURANTE A PREGNÂNCIA-
A glicose materna atravessa livremente a placenta. A insulina materna não atravessa a placenta a menos que esteja ligada ao anticorpo IgG, que a transporta através da placenta, ou a insulina é forçada através da placenta por alta perfusão (6,7). Pensa-se que a fetopatia diabética é o resultado de hiperinsulinemia fetal (1-9). Assim, o nosso tratamento deve ser concebido para normalizar as concentrações de glicose no sangue materno sem o uso de insulinas exógenas que atravessam a placenta.
A transferência placentária de insulina complexada com imunoglobulina também tem sido associada à macrossomia fetal em mães com controlo glicémico quase normal durante a gestação. Menon et al. (8) relataram que a insulina ligada a anticorpos transferida para o feto foi proporcional à concentração de insulina ligada a anticorpos medida na mãe. Além disso, a quantidade de insulina ligada a anticorpos transferida para o feto correlacionou-se diretamente com a macrossomia no lactente e foi independente dos níveis de glicose no sangue materno. Em contraste, Jovanovic et al. (9) descobriram apenas um melhor controle da glicose, como evidenciado por menores excursões de glicose pós-prandial, mas não menores níveis de anticorpos insulínicos, correlacionados com menor peso fetal. Eles mostraram que anticorpos de insulina para insulina exógena não influenciam o peso do bebê ao nascer.
Insulin lispro está disponível comercialmente há 10 anos. A insulina lispro, um análogo da insulina humana, tem um pico de acção da insulina atingido em 1 h após a injecção e, portanto, melhora significativamente os níveis de glicose pós-prandial (10). Como a normoglicemia é fundamental no tratamento de mulheres grávidas diabéticas, o uso de análogos de insulina pareceria benéfico nos cuidados destas mulheres se o perfil de segurança pudesse ser documentado.
Insulinas humanas e altamente purificadas são significativamente menos imunogénicas do que as insulinas mistas de carne de vaca e de porco (11,12). O tratamento com insulina humana tem sido relatado para conseguir uma melhor gravidez e resultados infantis em comparação com o uso de insulinas animais altamente purificadas (9). Em 1999, o primeiro relatório sobre a segurança e eficácia do análogo de insulina, lispro (que tem a sequência de aminoácidos na cadeia β invertida nas posições B28 e B29), foi relatado e demonstrou ser mais eficaz do que a insulina humana regular para normalizar os níveis de glicose no sangue em mulheres diabéticas gestacionais (13). Essa insulina reduziu rapidamente os níveis de glicose pós-prandial, diminuindo assim os níveis de A1C, com menos episódios de hipoglicemia e sem aumentar os níveis de anticorpos anti-insulina.
Em um ensaio clínico randomizado em grupo paralelo aberto, Jovanovic et al. (13) estudaram os efeitos metabólicos e imunológicos da insulina lispro e da insulina humana regular combinada com insulina basal em diabetes mellitus gestacional (GDM) e descobriram que, durante um teste de refeição, as áreas sob a curva para glicose, insulina e peptídeo C foram significativamente menores no grupo lispro. Os níveis médios de glicose pós-prandial em jejum e A1C foram semelhantes para os dois grupos. O grupo lispro teve menos episódios hipoglicêmicos. Os dois grupos tiveram resultados neonatais semelhantes. A insulina lispro não foi detectável no sangue do cordão umbilical quando os pacientes receberam infusões intravenosas contínuas de lispro e dextrose intraparto para avaliar a transferência placentária. No entanto, num estudo de perfusão in vitro utilizando placentas humanas, verificou-se que a insulina lispro cruzou a placenta em concentrações terapêuticas superiores às normais, com a concentração de perfusato fetal lispro a atingir até 59% da concentração materna (7). O mecanismo de como a placenta lisa trata as concentrações terapêuticas de lispro merece um estudo mais aprofundado.
A segurança e eficácia da insulina lispro tem sido confirmada por outros (14-18). Em um grande ensaio clínico entre 213 pacientes que tiveram GDM (14) e receberam insulinoterapia (insulina regular, n = 138; lispro, n = 75), não houve diferenças significativas nos resultados maternos ou fetais e nenhum aumento nos eventos adversos usando lispro, mas os valores A1C pré-entrega foram menores e a satisfação dos pacientes foi maior para a insulina lispro (P < 0.05).
Estes estudos apoiam as recomendações de que as mulheres com GDM que não são tratadas de forma ideal com dieta e exercício físico necessitam de terapia insulínica. A insulina lispro causa menos eventos hipoglicêmicos do que a insulina humana regular, e atenua a resposta pós-prandial mais do que a insulina humana regular. Além disso, os níveis de anticorpos na insulina lispro não estão aumentados em relação aos observados com insulina humana regular. A insulina lispro, excepto com doses elevadas de insulina lispro utilizadas durante os estudos de insulina placentária (7), não atravessa a placenta para o feto e por isso pode ser considerada uma opção de tratamento em doentes com GDM.
O uso de insulina lispro na diabetes pré-gestacional está agora melhor documentado para ser seguro em mulheres diabéticas do tipo 1. Diamond e Kormas (18) questionaram pela primeira vez a segurança do uso de insulina lispro durante a gravidez em uma carta ao The New England Journal of Medicine em 1997. Eles relataram sobre duas pacientes que usaram insulina lispro durante a gravidez e o parto. Uma destas gravidezes foi interrompida com 20 semanas de gestação, e a segunda gravidez resultou num bebé aparentemente saudável após o parto cesáreo electivo, mas que posteriormente morreu inesperadamente 3 semanas mais tarde. Ambos os bebês foram descobertos com anormalidades congênitas, o que levou os autores a questionar se a insulina lispro poderia ter efeitos teritogênicos sobre o feto, caso em que não deveria ser usada durante a gravidez. O relatório causa preocupações sobre o uso de insulina lispro durante a gravidez, mas não fornece evidências conclusivas de que a insulina lispro é responsável pelas malformações dos bebês mencionados acima. Na verdade, há razões suficientes para duvidar que a insulina lispro seja a culpada nos casos descritos acima, uma vez que esses relatos de casos isolados não fizeram parte de um estudo e não houve grupo controle. Portanto, os achados devem estimular os estudos clínicos que testam a segurança da insulina lispro durante a gravidez, e não como evidência de que ela não é segura. Durante os estudos clínicos iniciais testando insulin lispro, mulheres grávidas foram excluídas. No entanto, algumas participantes engravidaram inesperadamente durante os estudos e 19 bebês nasceram dessas mães que estavam usando insulina lispro. Desses nascimentos, uma criança tinha um rim displásico direito, mas os outros 18 eram saudáveis (19).
Subsequentemente, Wyatt et al. (20) relataram que a insulin lispro é segura para o tratamento de mulheres diabéticas do tipo 1. Nesta análise retrospectiva das 500 gestações em que as mulheres foram tratadas com insulina lispro antes e durante a organogênese, havia 27 lactentes malformados (5,4%). Todas as 27 anomalias congênitas ocorreram em bebês nascidos de mães que tinham um nível A1C >2 SD acima da média de uma população normal.
Insulin aspart, um análogo de insulina que demonstrou produzir um pico de glicose no sangue a 40 min e baixa os níveis de glicose pós-prandial significativamente melhor do que a insulina humana, tem apenas 69% da atividade IGF-I de insulina humana. O aspart de insulina foi aprovado pela Food and Drug Administration para uso clínico em 1999. Estudos farmacocinéticos e farmacodinâmicos do aspart de insulina em voluntários saudáveis não grávidas e pacientes com diabetes tipo 1 e tipo 2 mostraram que o aspart de insulina tem um início de ação mais rápido e uma glicose pós-prandial mais baixa do que a insulina humana normal (21-23). Estudos de reprodução e teratologia realizados com o aspart de insulina em ratos e coelhos indicaram que, como a insulina humana normal, o aspart de insulina nas doses de 3 a 200 vezes as doses típicas do subcutâneo humano causavam anormalidades fetais. Os efeitos são provavelmente secundários à hipoglicemia materna em doses elevadas (24).
Currentemente, há resultados muito limitados no uso do aspart de insulina durante a gravidez. Pettitt et al. (25) conduziram o primeiro estudo clínico para comparar a eficácia a curto prazo do aspart de insulina, insulina regular, ou nenhuma insulina em pacientes com GDM. Quinze mulheres com GDM receberam um teste de refeição padrão após a administração de insulina ou aspart de insulina regular em 3 dias consecutivos (1 dia não foi tratado como linha de base). O controle glicêmico pós-prandial (medido pela área de glicose sob a curva acima da linha de base) foi significativamente melhorado pelo aspart de insulina em comparação com a ausência de insulina exógena administrada, enquanto a insulina regular não apresentou diferença significativa em relação à ausência de insulina exógena administrada. Esses mesmos investigadores observaram então um tamanho de amostra de 27 mulheres randomizadas para receber aspart de insulina ou insulina regular para tratamento prandial de sua intolerância aos carboidratos. Ambos os grupos de tratamento mantiveram um bom controle glicêmico geral durante o estudo. O aspart de insulina foi eficaz em reduzir a concentração de glicose pós-prandial a partir da linha de base. O tratamento com insulina aspart mostrou valores significativamente mais baixos de peptídeo C do que a insulina regular, como demonstrado pela redução significativamente maior dos valores de mudança de valores de peptídeo C da linha de base. Nenhum evento hipoglicêmico importante foi relatado neste estudo. A ligação de anticorpos específicos ao aspartato de insulina e à insulina regular permaneceu relativamente baixa (<1,5% de ligação dos anticorpos específicos) para ambos os grupos de tratamento ao longo do estudo. Amostras de soro do cordão umbilical, colhidas imediatamente após o parto, detectaram níveis elevados de insulina (tanto a aspart como a insulina humana regular) apenas se taxas relativamente elevadas de infusão de insulina e glicose fossem administradas durante o parto e o parto (26). Os pesos de nascimento neonatais foram semelhantes em ambos os grupos, e nenhum caso de macrossomia foi relatado. Este estudo demonstra que a segurança e eficácia geral do aspart de insulina foi comparável à insulina humana regular em mulheres grávidas com GDM. O aspart de insulina foi mais eficaz que a insulina humana regular no controle glicêmico pós-prandial em mulheres com GDM.
Hod (27) recentemente apresentou o desenho do estudo para um grande ensaio clínico multicêntrico multinacional randomizado observando a segurança e eficácia do aspart de insulina para o tratamento da diabetes tipo 1. Este ensaio em 17 países em 90 centros randomizou 330 mulheres diabéticas tipo 1 para receber insulina humana regular ou aspart de insulina. Até agora, não houve complicações maternas ou fetais associadas à insulina e nenhuma evidência de que o aspart de insulina seja teratogênico.