Cuando se contrae una infección, el sistema inmunitario responde con una afluencia de células inflamatorias que se dirigen a las bacterias o virus subyacentes. Estas células inmunitarias migran desde la sangre hasta el tejido infectado para liberar un cóctel de proteínas proinflamatorias y ayudar a eliminar la amenaza infecciosa.
Durante esta respuesta inflamatoria, la barrera de los vasos sanguíneos se vuelve «permeable». Esto permite una afluencia aún más rápida de células inmunitarias adicionales. Una vez que la infección se resuelve, la respuesta se enfría, la entrada de células inmunitarias disminuye gradualmente y se restablece la integridad de la barrera de los vasos sanguíneos.
Pero si la infección es tan grave que desborda la respuesta inmunitaria o si el paciente es incapaz de restaurar la barrera de los vasos sanguíneos, el líquido sale de los vasos sanguíneos y comienza a verterse en el tejido. Esta «fuga» es lo que puede hacer que la neumonía se convierta en un síndrome de dificultad respiratoria aguda. El SDRA, según mis cálculos, afecta a cientos de miles de personas cada año en todo el mundo. En los Estados Unidos, alrededor de 190.000 personas desarrollan el SDRA cada año y tiene una tasa de mortalidad de hasta el 40%. En las personas con ébola, esta filtración también suele ser mortal, ya que provoca graves caídas de la presión arterial y un shock.
Las nuevas terapias para solucionar la filtración de los vasos sanguíneos en pacientes que sufren enfermedades potencialmente mortales, como el síndrome de dificultad respiratoria aguda y las infecciones por el virus del ébola, tienen el potencial de salvar muchas vidas.
¿Qué es el SDRA?
La neumonía grave puede provocar el síndrome de dificultad respiratoria aguda (SDRA), una complicación en la que la fuga masiva de los vasos sanguíneos del pulmón provoca la acumulación de líquido, que cubre las células que intercambian oxígeno y dióxido de carbono. Los pacientes suelen necesitar ventiladores mecánicos para forzar la entrada de oxígeno en los pulmones con el fin de sobrevivir.
La neumonía es una de las causas más comunes del SDRA, pero cualquier infección e inflamación generalizada que sea lo suficientemente grave como para provocar una fuga masiva de los vasos sanguíneos pulmonares puede causar el síndrome.
Para el tratamiento de las personas con SDRA, las opciones distintas a los ventiladores y al tratamiento de la infección subyacente son limitadas. Y suprimir el sistema inmunitario para tratar esta fuga puede dejar a los pacientes vulnerables a la infección.
Una nueva opción de tratamiento
¿Pero qué pasa si nos dirigimos específicamente a la fuga de los vasos sanguíneos? Nuestra investigación ha identificado una vía sensible al oxígeno en las células endoteliales que recubren los vasos sanguíneos de los pulmones. La estanqueidad de la barrera de los vasos sanguíneos depende de la presencia de uniones entre estas células. Estas uniones necesitan dos proteínas concretas para funcionar correctamente. Una de ellas se llama VE-cadherina y es un componente clave de las uniones. La otra se llama VE-PTP y ayuda a garantizar que la VE-cadherina permanezca en la superficie de la célula donde puede formar las uniones con las células vecinas.
Cuando las células endoteliales se inflaman, estas uniones se rompen y los vasos sanguíneos se vuelven permeables. Esto hace que las células activen una vía a través de los factores inducibles por hipoxia (HIF), que suelen movilizarse en respuesta al estrés por bajo nivel de oxígeno. En el corazón, las vías HIF se activan durante un ataque cardíaco o un estrechamiento de larga duración de los vasos sanguíneos del corazón para mejorar la supervivencia de las células cardíacas e iniciar el crecimiento de nuevos vasos sanguíneos.
Descubrimos que un tipo de HIF (llamado HIF2α) era protector en las células de los vasos sanguíneos pulmonares. Cuando se activaba, aumentaba los niveles de las proteínas que sostienen las uniones entre las células pulmonares y reforzaba la barrera de los vasos sanguíneos. Pero en muchos pacientes, esta activación puede no comenzar lo suficientemente pronto como para prevenir el SDRA.
La buena noticia es que podemos activar este factor antes de que se acumule el líquido pulmonar y antes de que se establezcan los bajos niveles de oxígeno. Utilizando un fármaco, activamos el HIF2α en condiciones normales de oxígeno, lo que «engañó» a las células para que iniciaran su respuesta protectora a los niveles bajos de oxígeno y apretaran la barrera de los vasos sanguíneos. Los ratones tratados con un fármaco de activación de HIF2α tuvieron tasas de supervivencia sustancialmente más altas cuando se expusieron a toxinas bacterianas o bacterias que causan SDRA.
Fármacos similares se han utilizado ya en pequeños ensayos clínicos para aumentar la producción de glóbulos rojos en pacientes anémicos. Esto significa que la activación de HIF2α es probablemente segura para su uso en humanos y puede llegar a ser una estrategia viable en el SDRA. Sin embargo, la eficacia y la seguridad de los fármacos que activan HIF2α todavía tienen que probarse en humanos con grupos de control de placebo adecuados.
¿Podría esto tratar el ébola?
El virus del ébola es un virus hemorrágico y también se sabe que induce la ruptura de las barreras de los vasos sanguíneos. De hecho, son estas fugas en los vasos sanguíneos las que hacen que la enfermedad sea tan mortal. Debido a la fuga de líquido y sangre de los vasos sanguíneos hacia el tejido, los niveles de líquido y sangre en el interior de los vasos sanguíneos disminuyen a niveles críticamente bajos, provocando caídas de la presión sanguínea y, en última instancia, un shock. Un grupo de investigadores de Alemania informó recientemente del uso de un fármaco experimental (un péptido) desarrollado para el tratamiento de la fuga vascular en un médico de 38 años que había contraído el ébola en Sierra Leona y fue trasladado por aire a Alemania. Los investigadores recibieron una exención por uso compasivo del fármaco y el paciente se recuperó.
Se trata de un único informe de caso y es imposible saber si el paciente se habría recuperado igual de bien sin el tratamiento experimental de la fuga vascular, pero pone de relieve el papel potencial de los fármacos que tratan la fuga de los vasos sanguíneos en los pacientes con ébola.