Hipoaldosteronismul și hipoadrenalismul determină o acidoză metabolică prin provocarea unei pierderi renale de sodiu prin interferența cu canalul ENaC, precum și prin afectarea amoniagenezei renale și scăderea secreției de clorură.
Acidoza tubulară renală de tip 4 este o entitate care poate rezulta dintr-o întrerupere a acțiunilor aldosteronului în orice etapă, precum și din mutații în proteinele reglatoare care reglează funcția de resorbție a sodiului, potasiului și clorurii (și care se manifestă ca o serie de tulburări mendeliene rare).
Influența aldosteronului asupra manipulării renale a clorurii de sodiu și a potasiului
Tubululul convolutiv distal conține cotransportatorul sodiu-clorură sensibil la tiazidă, care este de fapt o proteină activată de aldosteron. Aceasta joacă un rol major în transportul atât a sodiului, cât și a clorurii în afara lumenului; acțiunea sa este neutră din punct de vedere al diferenței puternice de ioni (deoarece atât un anion, cât și un cation sunt returnate în fluidele corporale).
Un alt actor major bine cunoscut în manipularea sodiului este canalul de sodiu epitelial sensibil la aldosteron (ENaC). În mod obișnuit, în prezența aldosteronului, acest canal se deschide pentru a permite reabsorbția sodiului în celulele principale ale canalului colector cortical, returnând astfel un cation puternic în fluidele corporale.
Extragerea sodiului din lumen permite excreția potasiului în lumen prin canalul ROMK, într-un schimb de cationi de tip tit-for-tat. Din nou, toate acestea se întâmplă în celula principală, iar activitatea ENaC și ROMK este reglată atât de receptorii de aldosteron.
Mecanismul acidozei tubulare renale de tip 4
Există mai multe mecanisme de hiperkaliemie și acidoză metabolică în acest grup eterogen de afecțiuni. Rolurile majore în patogeneză sunt jucate de scăderea excreției renale de amoniac și de creșterea reabsorbției paracelulare de clorură care rezultă din aceasta.
Rolul hiperkaliemiei în afectarea clearance-ului amoniacului renal
În literatura clasică, se vorbește mult despre gradul în care amoniageneza renală este afectată de hiperkaliemie și despre modul în care aceasta scade excreția de H+. Desigur, relevanța excreției de H+ și NH3 este minimă – la urma urmei, apa dulce este o sursă aproape infinită de ioni H+. Întregul scop al excreției de NH4+ este acela de a avea un cation slab pe care să-l excretăm împreună cu clorura, astfel încât să nu ne irosim sodiul și potasiul.
Acum, afectarea amoniagenezei renale poate fi privită din punctul de vedere al influenței sale asupra excreției de clorură. Consecința unui nivel scăzut de amoniac urinar este retenția clorurii și scăderea diferenței de ioni puternici. Această scădere a ratei de generare a amoniacului a fost atribuită hiperkaliemiei. Acest lucru poate fi demonstrat, cel puțin la șobolani. Defectul major pare să se datoreze capacității medulare deficitare de a concentra amoniu în fluidele sale interstițiale. Amintiți-vă că amoniul excretat în tubulii proximali este reabsorbit în membrul gros ascendent ca parte a unui mecanism de multiplicare în contracurent care concentrează amoniacul în măduva renală. Amoniacul foarte concentrat este apoi excretat în canalele colectoare medulare. S-a demonstrat că hiperkaliemia interferează cu mecanismul de concentrare a amoniacului prin interferența cu reabsorbția amoniului la nivelul membrului ascendent gros. Sarcina de reabsorbție a amoniului aparține celebrului cotransportator Na+/K+/2Cl- legat de frusemidă, pentru serviciile căruia concurează potasiul și amoniacul.
Deci; scăderea reabsorbției de amoniu duce la scăderea concentrației de amoniu și, prin urmare, la scăderea nivelului de amoniu în lumenul tubului convolutat distal. Aceasta este ultima serie de joncțiuni lacunare care sunt permeabile la clorură (deoarece se știe că joncțiunile lacunare ale ductului colector cortical sunt destul de bine închise la orice, inclusiv la clorură). Nivelurile scăzute de amoniac de aici sunt ecoul nivelurilor scăzute de clorură. Nu există excreție de clor fără excreție de amoniu.
Mai în aval, în canalul colector cortical, transportul paracelular al clorurii este acum imposibil. În condiții normale, acțiunile canalului ENaC ar duce la reabsorbția de sodiu aici. La fel, canalul de potasiu ROMK ar excreta potasiu în lumen.
Acum, să ne gândim ce se poate întâmpla dacă receptorii de aldosteron nu sunt activați. Extracția de sodiu din lumenul tubular ar fi mult diminuată; astfel, secreția de potasiu ar fi mult diminuată, deoarece diferența de potențial electric conducător a dispărut. Potasiul rămâne înăuntru, iar sodiul rămâne afară, ceea ce este, în esență, o descriere într-o singură frază a anomaliilor electrolitice în hipoaldosteronism.
În cele din urmă, orice clorură prezentă în lumenul canalului colector cortical devine expusă la activitatea schimbătorului de clorură-bicarbonat kAE1, care poate crește și mai mult retenția clorurii (într-un mod similar rolului său în patogeneza acidozei tubulare renale de tip 1 (distale)).
În acest mod, se poate rezuma spunând că acidoza tubulară de tip 4 este o afecțiune în care mecanisme multiple conspiră pentru a diminua capacitatea renală de excreție a clorurilor, prin interferența cu excreția amoniului.
Cauzele acidozei tubulare renale de tip 4
Ele sunt legiune. Vezi doar această diagramă confuză:
Falimentul secreției de renină din cauza inhibării sintezei
- Diabet și nefropatie diabetică – prin scăderea conversiei proreninei în renină
- NSAID-uri prin scăderea secreției de renină (printr-un fel de prostaglandină-efect legat de inhibiția prostaglandinei)
Funcționarea secreției de renină datorită distrugerii celulelor juxtaglomerulare
- Glomerulonefrită
- Nefrită interstițială legată de AINS
- Nefropatie diabetică
Se poate avea un defect al secreției de renină, dând naștere la o secreție scăzută de aldosteron.. Având în vedere că celulele juxtaglomerulare secretă aceasta, se poate presupune că un fel de afectare catastrofală a glomerulului ar duce la o secreție diminuată de renină. Acest lucru se poate întâmpla acut, ca în cazul glomerulonefritei acute sau al nefritei interstițiale induse de AINS, sau cronic, ca în cazul nefropatiei diabetice.
Inhibitori ACE și blocante ale receptorilor de angiotensină-2
Aceste medicamente de primă linie pentru insuficiență cardiacă sunt probabil responsabile de o proporție masivă de HTA de tip 4 nerecunoscute.
Deoarece acestea blochează acțiunile angiotensinei-2, eliberarea de aldosteron este, de asemenea, inhibată. Deși acest lucru pare să se întâmple la până la 10% din pacienții ambulatoriali, se pare că trebuie să existe anumiți factori de risc pentru ca aceasta să devină o problemă. În mod ciudat, heparina poate bloca receptorii angiotensinei-2 – în special în zona glomeruloasă care secretă aldosteron. Se pare că, în cazul utilizării prelungite a heparinei, zona glomeruloasă se poate atrofia.
Diminuarea secreției de aldosteron
- Hipoaldosteronism primar sau insuficiență suprarenală primară
- Hipoaldosteronism secundar (datorat supresiei prin steroizi exogeni)
- NSAIDs
- Boală critică (deoarece criza…suprasecreție de ACTH legată de boală determină glandele suprarenale să își devieze funcția de sinteză către producerea de cortizol, uitând cu totul de aldosteron)
Disfuncția defectuoasă a receptorilor de aldosteron
- Inhibitori de calcineurină, de ex. tacrolimus și ciclosporină
- Spironolactona și eplrenona
Blocarea canalelor sodimENaC
- Amiloridă, triamterene
- Trimetoprim
Managementul acidozei tubulare renale de tip 4
Aceasta, în ciuda numeroaselor cauze, este rezonabil de simplă.
Dacă pacientul a fost intoxicat cu un medicament pe care este fezabil să înceteze, se cheltuiește puțină energie intelectuală pentru a înceta acel medicament. Dacă, totuși, medicamentul nu poate fi încetat sau dacă există o etiologie care nu este legată de medicament, se poate suplimenta rezervele de aldosteron ale pacienților cu un mineralocorticoid sintetic, cum ar fi fludrocortizonul.
.