Aflibercept

.

Aflibercept este un receptor momeală solubil care se leagă de factorul de creștere endotelială vasculară-A (VEGF-A), VEGF-B și de factorul de creștere placentară (PIGF) cu o afinitate mai mare decât receptorii nativi ai organismului. Se numește receptor momeală deoarece VEGF nu se leagă de receptorii săi originali și se leagă din greșeală cu aflibercept, reducând astfel activitatea VEGF.

VEGF-A este o proteină de semnal biochimic care promovează angiogeneza în tot corpul și în ochi. Prin diminuarea activării de către VEGF-A a receptorilor săi nativi, aflibercept reduce creșterea ulterioară a noilor vase de sânge.

VEGF este un membru al familiei factorilor de creștere derivați din trombocite (PDGF). Familia de gene VEGF este formată din VEGF-A, VEGF-B, VEGF-C, VEGF-D și factorul de creștere placentară (PlGF), localizată pe cromozomul 6p12. Legarea VEGF de receptorii săi duce la proliferarea celulelor endoteliale și la creșterea de noi vase de sânge și, prin urmare, joacă un rol cheie în angiogeneză. Creșterea și dezvoltarea de noi vase de sânge sunt procese extrem de complexe și coordonate, care necesită o cascadă de activări ale receptorilor. În această cascadă, VEGF reprezintă o etapă inițială și critică de limitare a vitezei în angiogeneza fiziologică. Rolul critic al VEGF în angiogeneză poate fi observat prin faptul că pierderea unei singure alele VEGF poate duce la o vascularizare defectuoasă.

Există nouă izoforme VEGF-A: VEGF121, VEGF145, VEGF148, VEGF162, VEGF165, VEGF165b, VEGF183,VEGF189 și VEGF206. Cea mai abundentă izoformă găsită în ochi este VEGF165. VEGF165 este o glicoproteină homodimeră secretată de 45 kDa care se leagă de heparină, cu o fracțiune semnificativă legată de suprafața celulară. VEGF activează celulele endoteliale prin legarea receptorilor celulelor endoteliale VEGFR-1 (Flt-1) și VEGFR-2 (KDR), care, la rândul lor, activează cascadele de transducție a semnalelor intracelulare. Se consideră că VEGFR-2 este principalul responsabil pentru semnalizarea VEGF în angiogeneză.

Nivelurile VEGF-A s-au dovedit a fi crescute în corpul vitros al pacienților cu degenerescență maculară nevasculară (umedă) legată de vârstă (AMD),edem macular diabetic și ocluzie a venelor retinei. Neovascularizarea coroidiană (CNV) în AMD poate fi instigată de mai multe evenimente, cum ar fi acumularea de subproduse metabolice lipidice, stresul oxidativ, reducerea fluxului sanguin coriocapilar și modificări ale membranei lui Bruch. S-a demonstrat că hipoxia induce transcrierea genei VEGF. Ca răspuns la stresul metabolic, epiteliul pigmentar al retinei (RPE) și țesutul retinian produc diverși factori, în special VEGF, care induc proliferarea CNV. S-a demonstrat că VEGF este un chemo-attractant pentru precursorii celulelor endoteliale, provocând CNV în modelele de șoareci. VEGF previne, de asemenea, apoptoza celulelor endoteliale. În plus, VEGF promovează producția de metaloproteinază de către celulele endoteliale, provocând degradarea țesutului care facilitează invazia de noi vase. VEGF este un agonist puternic al permeabilității vasculare, care provoacă scurgeri vasculare și edem macular. Factorul de creștere placentar (PIGF) poate acționa sinergic cu VEGF, contribuind la inflamația vasculară și la infiltrarea leucocitelor. Se crede că VEGF determină creșterea permeabilității vasculare prin formarea de fenestrații în endoteliul microvascular. Mai mult decât atât, s-a demonstrat că VEGF crește aderența leucocitelor la ICAM-1 la șoareci, promovând astfel permeabilitatea vasculară și neperfuzia capilară. Pe această bază, inhibarea activității VEGF este esențială pentru tratamentul edemului macular și prevenirea neperfuziei capilare progresive, în special în cazul retinopatiei diabetice și al ocluziei venelor retiniene.

Mecanism de acțiune

Aflibercept este o proteină de fuziune de 115 kDa. Aceasta constă dintr-o coloană vertebrală IgG fuzionată cu secvențe extracelulare ale receptorului VEGF din VEGFR1 și VEGFR2 uman. Fiind un receptor momeală solubil, se leagă de VEGF-A cu o afinitate mai mare decât receptorii săi naturali. Într-un model experimental, constanta de disociere a afliberceptului (Kd, legată invers de afinitatea de legare) pentru VEGF-A165 a fost de 0,49 pM, comparativ cu 9,33 pM și 88,8 pM pentru VEGFR1 și, respectiv, VEGFR2 nativ experimental. Afinitatea ridicată a afliberceptului pentru VEGF împiedică legarea și activarea ulterioară a receptorilor VEGF nativi. Reducerea activității VEGF duce la scăderea angiogenezei și a permeabilității vasculare. Inhibarea PIGF și VEGF-B poate ajuta, de asemenea, la tratamentul afecțiunilor angiogenice. PIGF a fost asociat cu angiogeneza și poate fi ridicat în mai multe afecțiuni, cum ar fi AMD umedă. Supraexpresia VEGF-B a fost recent legată de ruperea battitului sânge-retinăer angiogeneza retiniană. astfel, inhibarea VEGF-A, VEGF-B și PIGF poate contribui la eficacitatea afliberceptului.

Aflibercept are o acțiune de legare unică și se leagă de ambele părți ale dimerului VEGF, formând un complex inert 1:1, denumit și capcană VEGF. În plus, aflibercept este singurul medicament din clasa sa care se leagă de PIGF-2.

Indicații de utilizare

Oftalmologie

Injecția intravitreană de aflibercept (EYLEA®; Regeneron Pharmaceuticals, Inc) a fost aprobată de FDA în 2011 pentru tratamentul degenerescenței maculare asociate vârstei (AMD) neovasculare (umede), în urma a două studii clinice de amploare. De atunci, a fost aprobat, de asemenea, pentru edemul macular în urma ocluziei venelor retinei (RVO), edemul macular diabetic (DME) și, cel mai recent, pentru retinopatia diabetică (DR) la pacienții cu DME.

Oncologie

Ziv-aflibercept (Zaltrap®, Sanofi, dezvoltat în colaborare cu Regeneron Pharmaceuticals, Inc.) în asociere cu 5-flourouracil, leucovorin, irinotecan-(FOLFIRI), este indicat la pacienții cu cancer colorectal metastatic (mCRC) care este rezistent sau a progresat în urma unui regim care conține oxaliplatin. Ziv-aflibercept conține aceeași proteină (medicament activ) ca și aflibercept, dar este special formulat pentru injectare sub formă de perfuzie intravenoasă. Ziv-aflibercept nu este destinat utilizării oftalmice, deoarece osmolaritatea preparatului de ziv-aflibercept este semnificativ mai mare decât cea a afliberceptului injectabil intravitreal. Cu toate acestea, ziv-afliberceptul intravitreal a fost utilizat cu succes pentru multiple afecțiuni oculare, cu un profil de siguranță acceptabil.

Injecție intravitreană de aflibercept: Dozare, administrare și pregătire

Doza aprobată de aflibercept injectabil intravitreal (IAI) este de 2,0 mg în 0,05 ml. Regimul de dozare și frecvența recomandate variază în funcție de indicația bolii:

• Degenerescența maculară legată de vârstă (DML) neovasculară (umedă) – Doza recomandată pentru aflibercept este de 2 mg (0,05 ml sau 50 microlitri) administrată prin injecție intravitreană la fiecare 4 săptămâni (lunar) în primele 12 săptămâni (3 luni), urmată de 2 mg (0,05 ml) prin injecție intravitreană o dată la 8 săptămâni (2 luni).
• Edem macular în urma ocluziei venelor retinei (OVR) – Doza recomandată pentru aflibercept este de 2 mg (0,05 ml sau 50 microlitri) administrată prin injecție intravitreană o dată la 4 săptămâni (lunar)
• Edem macular diabetic (EMD) și retinopatie diabetică (RD) la pacienții cu EMD- Doza recomandată pentru aflibercept este de 2 mg (0.05 ml sau 50 microlitri) administrată prin injecție intravitreană la fiecare 4 săptămâni (lunar) pentru primele 5 injecții, urmată de 2 mg (0,05 ml) prin injecție intravitreană o dată la fiecare 8 săptămâni (2 luni).

Afliberceptul se administrează de obicei prin injecții intravitreale transconjunctivale în segmentul posterior prin pars plana.

Afliberceptul este furnizat sub forma unui flacon de sticlă steril de 3 ml, de unică folosință. Acesta este conceput pentru a administra 0,05 ml de 40 mg/mL. Trebuie să fie refrigerat la 2-8 grade C. Nu trebuie congelat sau utilizat după data de pe eticheta ambalajului și a recipientului.

Review of Pivotal Trial Data in Ophthalmology

Degenerare maculară legată de vârstă (neovasculară cu CNV) – VIEW 1 și VIEW 2 au fost două studii de fază 3 prospective, multicentrice, dublu-mascate, randomizate, cu grupuri paralele, controlate activ, care au evaluat eficacitatea și siguranța diferitelor doze și regimuri de dozare ale IAI în comparație cu ranibizumab într-o paradigmă de non-inferioritate în AMD umedă. În total, 2.457 de pacienți au fost randomizați în cele două studii. Criteriul principal de evaluare a fost proporția de pacienți care și-au menținut vederea (definită ca o pierdere de mai puțin de 15 litere ETDRS) față de valoarea inițială la 52 de săptămâni. Pacienții au fost urmăriți timp de 96 de săptămâni. Tabelul 1 rezumă principalele rezultate de eficacitate din VIEW 1 și VIEW 2.

Evenimente adverse

Până în săptămâna 96 a studiilor VIEW 1 și VIEW 2, cele mai frecvente evenimente adverse oculare (>10% dintre pacienți pentru populația totală a studiului) au fost hemoragia conjunctivală, durerea oculară, hemoragia retiniană și reducerea acuității vizuale. Cele mai frecvente evenimente adverse non-oculare grave (>1% dintre pacienți pentru întreaga populație studiată) au fost căderi, pneumonie, infarct miocardic și fibrilație atrială. Incidența evenimentelor tromboembolice arteriale (ATE), așa cum sunt definite de criteriile Antiplachet Trialists’ Collaboration (APTC), a fost de 3,2% pentru pacienții care au primit ranibizumab și de 3,3% pentru pacienții care au primit IAI. În general, evenimentele adverse au fost puțin frecvente și au apărut cu rate similare în toate grupurile de tratament.

Edemul macular diabetic (DME) – VIVID și VISTA au fost două studii de fază 3 prospective, multicentrice, dublu-mascate, randomizate, controlate cu laser, care au evaluat eficacitatea și siguranța IAI comparativ cu laserul la pacienții cu DME. În total, 872 de pacienți au fost randomizați în cele două studii. Criteriul principal de evaluare al VIVID și VISTA a fost modificarea medie față de valoarea inițială a BCVA la săptămâna 52, măsurată prin scorul ETDRS în litere. Pacienții au fost urmăriți pentru un total de 148 de săptămâni. Tabelul 2 sintetizează principalele rezultate de eficacitate ale celor două studii.

Evenimente adverse

Cele mai frecvente reacții adverse, apărute la > 10% dintre pacienții care au primit IAI până în săptămâna 100, au fost hemoragia conjunctivală, cataracta și durerea oculară. Incidența SAE non-oculare a fost ușor mai mare pentru unele evenimente în grupul IAI combinat (de exemplu, anemie și accident vascular cerebral), iar pentru altele în grupul laser (de exemplu, infarct miocardic acut și insuficiență cardiacă acută), fără o tendință generală aparentă. Evenimentele tromboembolice arteriale, așa cum sunt definite de criteriile APTC, au avut loc la rate similare în cadrul grupurilor de tratament IAI și al grupului de control cu laser.

Retinopatie diabetică (DR) la pacienții cu DME – În cadrul studiilor VIVID și VISTA, scorul de severitate a retinopatiei diabetice (DRSS) al pacienților a fost evaluat la momentul inițial și, ulterior, aproximativ la fiecare 6 luni, pe durata studiului. Proporția de pacienți care au înregistrat o îmbunătățire > 2 trepte a DRSS la 100 de săptămâni a fost inclusă ca punct final secundar al studiilor. În VIVID, 29,3% dintre pacienți au înregistrat o îmbunătățire de cel puțin 2 trepte pe ETDRS-DRSS față de valoarea inițială cu administrarea IAI 2 mg q4 săptămâni și 32,6% cu administrarea IAI 2 mg q8 săptămâni, comparativ cu 8,2% în grupul de control cu laser. În VISTA, 37,1% dintre pacienți s-au îmbunătățit cu cel puțin 2 trepte pe ETDRS-DRSS față de valoarea inițială cu administrarea Q4 săptămâni și 37,1% cu administrarea Q8 săptămâni, comparativ cu 15,6% în grupul de control cu laser.

Edemul macular datorat ocluziei venelor retinei (RVO)

Edemul macular datorat RVO central (CRVO) – COPERNICUS și GALILEO au fost două studii de fază 3 prospective, multicentrice, dublu-mascate, randomizate, controlate cu șampon, care au evaluat eficacitatea și siguranța IAI lunare (2 mg la 4 săptămâni) comparativ cu șampon la pacienții cu CRVO. În total, 361 de pacienți au fost randomizați în cele două studii. Criteriul principal de evaluare a fost proporția de pacienți care au câștigat cel puțin 15 litere în BCVA la săptămâna 24. Tabelul 3 rezumă principalele rezultate de eficacitate din cele două studii.

Evenimente adverse

Până la săptămâna 52 în COPERNICUS, cele mai frecvente evenimente adverse oculare în brațul IAI au fost hemoragia conjunctivală, durerea oculară și maculopatia. Cel mai frecvent eveniment advers ocular în brațul sham/IAI până în săptămâna 52 a fost creșterea presiunii intraoculare. Până în săptămâna 24 în GALILEO, cele mai frecvente evenimente adverse oculare raportate pentru ochii tratați cu IAI au fost durerea oculară, creșterea PIO și hemoragia conjunctivală. De la săptămâna 24 până la săptămâna 52 în GALILEO, înrăutățirea edemului macular, creșterea PIO și reducerea acuității vizuale au fost cele mai frecvente evenimente adverse oculare. La săptămâna 52 în COPERNICUS, hipertensiunea arterială și infecția tractului respirator superior au fost cele mai frecvente evenimente adverse non-oculare în ambele brațe de studiu, în timp ce în GALILEO, nazofaringita a fost cel mai frecvent eveniment advers non-ocular la săptămâna 52 în ambele brațe de studiu. Evenimentele arteriotromboembolice definite de APTC au fost rare și au apărut cu frecvențe similare în brațele IAI și sham până în săptămâna 52 atât în COPERNICUS, cât și în GALILEO.

Edem macular datorat RVO ramificat (BRVO) – VIBRANT a fost un studiu de fază 3 prospectiv, multicentric, dublu-mascat, randomizat, controlat cu laser, care a evaluat eficacitatea și siguranța IAI lunar (2 mg q4 săptămâni) în comparație cu laserul la pacienții cu BRVO. În total, 183 de pacienți au fost randomizați. Criteriul principal de evaluare al VIBRANT a fost proporția de pacienți care au câștigat cel puțin 15 litere ETDRS în BCVA la săptămâna 24. Tabelul 4 rezumă rezultatele cheie privind eficacitatea la săptămâna 24 și la săptămâna 52 din studiul VIBRANT.

Evenimente adverse

Până la săptămâna 52, cel mai frecvent eveniment advers ocular în grupurile de tratament IAI și laser a fost hemoragia conjunctivală. Rata de E.S.A. non-oculare a fost mai mare în grupul IAI comparativ cu grupul de control cu laser. Pneumonia, anemia și deshidratarea au fost singurele evenimente adverse grave care au apărut la doi sau mai mulți pacienți în oricare dintre brațele de studiu. În grupul de control cu laser, au apărut 2 evenimente arteriotromboembolice (ATE) definite de APTC, iar în grupul IAI nu a apărut niciun ATE.

Atenționare, siguranță și precauții în utilizarea oftalmologică

Au fost observate trei atenționări și precauții majore: 1) Endoftalmita și dezlipirea de retină au fost raportate, în rare ocazii, după injectarea intravitreană, inclusiv după injectarea intravitreană de aflibercept 2) Au fost raportate creșteri acute ale presiunii intraoculare în decurs de 60 de minute de la injectarea intravitreană, inclusiv cu injectarea intravitreană de aflibercept 3) Au fost raportate, în rare ocazii, evenimente tromboembolice arteriale după administrarea intravitreană de inhibitori VEGF, inclusiv cu injectarea intravitreană de aflibercept. Cele mai frecvent raportate reacții adverse (>5%) includ hemoragie conjunctivală, durere oculară, cataractă, flotoare vitreene, presiune intraoculară crescută și dezlipire de vitros.

Au fost raportate endoftalmite bacteriene în urma utilizării tuturor medicamentelor anti-VEGF intravitreale. Analizele retrospective mari arată că rata de infecție cu medicamente anti-VEGF intravitreale este cuprinsă între 0,022% și 0,16%.

Considerații și comparații

Afriberceptul, bevacizumab și ranibizumab intravitreale sunt toate utilizate în mod obișnuit pentru a trata o varietate de boli ale retinei. Unele domenii cheie de comparație sunt enumerate aici.

Cum s-a menționat anterior, afliberceptul este un receptor momeală solubil de 115 kDa care se leagă de VEGF-A și PIGF cu o afinitate mai mare decât receptorii lor naturali, inhibând legarea și activarea ulterioară a receptorilor VEGF. Bevacizumab și ranibizumab, pe de altă parte, sunt un anticorp monoclonal și, respectiv, un fragment de anticorp, care se leagă de VEGF solubil și inhibă legarea acestuia de receptorii de pe suprafața celulelor endoteliale.

Aflibercept are o acțiune de legare unică în comparație cu bevacizumab și ranibizumab. Se leagă de ambele părți ale dimerului VEGF, formând un complex inert 1:1. Ranibizumab se leagă, de asemenea, de o singură moleculă VEGF, dar numai pe o singură parte. Bevacizumab, pe de altă parte, se poate lega de mai multe molecule VEGF. Aflibercept este unic prin capacitatea sa de a se lega de mai multe izoforme VEGF-A. O comparație in vitro a acestor trei inhibitori VEGF a arătat că aflibercept are cea mai mare afinitate, cu o marjă semnificativă (de 94 de ori), pentru VEGF-A165. În plus, aflibercept a fost singurul medicament care s-a legat de PIGF-2.

Viața de înjumătățire estimată pe baza modelării matematice a arătat că aflibercept are o durată de înjumătățire intravitreană de 7,13 zile, comparativ cu durata de înjumătățire intravitreană a ranibizumabului de 4,75 zile și a bevacizumabului de 8,25 zile.

Incidența efectelor adverse sistemice grave este rară cu toate cele 3 medicamente. în mod specific, s-a constatat că incidența evenimentelor arteriotrombotice și a deceselor este similară pentru toate cele 3 medicamente.

Aflibercept a fost aprobat pentru utilizare oculară în 2011. Ranibizumab a fost aprobat în iunie 2006. Utilizarea off-label a formulării intravenoase de bevacizumab a fost compusă pentru calea intravitreană în tratamentul afecțiunilor oculare în jurul jumătății anului 2005.

Protocolul T: Comparative Effectiveness Study of Intravitreal Aflibercept, Bevacizumab, or Ranibizumab for DME

Protocolul T al rețelei de cercetare clinică a retinopatiei diabetice (DRCR) este un studiu randomizat de doi ani, multicentric în 89 de locații din Statele Unite, care evaluează siguranța și eficacitatea afliberceptului intravitrean, a bevacizumabului și a ranibizumabului în cazul pacienților cu DME cu implicare centrală și acuitate vizuală (VA) cuprinsă între 20/32 și 20/320. Acest studiu independent a fost susținut de National Institutes of Health (NIH) și a fost primul studiu clinic randomizat care a comparat aceste trei medicamente anti-VEGF în orice indicație. La studiu au fost înrolați 660 de pacienți. Criteriul principal de evaluare a fost modificarea medie a acuității vizuale față de valoarea inițială la un an.

Rezultatele au arătat că toate cele trei medicamente au fost sigure și eficiente. La anul 1 pentru criteriul principal de evaluare, afliberceptul intravitreal a demonstrat o îmbunătățire semnificativ mai mare a acuității vizuale în comparație atât cu bevacizumab, cât și cu ranibizumab, în special la pacienții care prezentau o acuitate vizuală mai slabă. În acest studiu, subgrupurile bazate pe acuitatea vizuală au fost delimitate prospectiv ca fiind 20/40 sau mai bune și 20/50 sau mai slabe (subgrupuri predefinite). În grupul care prezintă o vedere de 20/40 sau mai bună, nu s-a constatat nicio diferență semnificativă din punct de vedere statistic între cele trei medicamente. În grupul care prezenta o vedere de 20/50 sau mai slabă, afliberceptul intravitreal a prezentat rezultate superioare din punct de vedere statistic în ceea ce privește acuitatea vizuală, cu injecții lunare. Au fost raportate mai puține injecții (o injecție mai puțin pe parcursul unui an) și tratamente de fotocoagulare cu laser în grupul cu aflibercept intravitreal. Evenimentele adverse oculare și sistemice au fost raportate ca având frecvențe similare pentru toate cele 3 grupuri (fără diferențe semnificative din punct de vedere statistic în ceea ce privește parametrii cheie de siguranță).

Comparația costurilor

O singură doză de aflibercept intravitreal (~ 1 850 USD/doză) este comparabilă ca și cost cu ranibizumab (~ 1 950 USD/doză pentru o doză de 0,5 mg), deși este considerabil mai scumpă decât bevacizumab preparat (~ 50 USD/doză). Cu toate acestea, programul de tratament aprobat de FDA pentru aflibercept intravitreal în DME și AMD indică mai puține injecții de-a lungul timpului, în comparație cu programele de tratament aprobate de FDA pentru ranibizumab.

Toate cele trei medicamente sunt considerate sigure și eficiente pentru tratamentul degenerescenței maculare nevasculare (umede) legate de vârstă (AMD), al edemului macular în urma ocluziei venei retinei (RVO), al edemului macular diabetic (DME) și, cel mai recent, al retinopatiei diabetice (DR) la pacienții cu DME. Toate cele trei medicamente sunt utilizate pe scară largă în SUA și în întreaga lume.

Recunoștințe

Autorul original: Christian Swinney B.A. și Peter A Karth, M.D., M.B.A.

Resurse suplimentare

.