La începutul anului 1988, Walker s-a alăturat distribuției telenovelei de zi NBC Santa Barbara, interpretând-o pe Andrea Bedford. Mai târziu în acel an, ea a început să apară la televiziunea de maximă audiență. În timpul sezonului de televiziune 1989-90, ea a jucat rolul principal feminin în serialul polițist de scurtă durată True Blue de la NBC. Ulterior, a jucat ca invitată în Matlock, L.A. Law și Tales from the Crypt. A jucat în 1991 în filmul de televiziune NBC Perry Mason and the Case of the Fatal Fashion ca fiica vicleană a personajului Dianei Muldaur. În 1993, a jucat alături de Billy Campbell în comedia-dramă ABC de scurtă durată, Moon Over Miami.
În 1992, Walker a jucat rolul principal feminin alături de Jean-Claude Van Damme în filmul de acțiune științifico-fantastic Universal Soldier, regizat de Roland Emmerich. Mai târziu, în același an, ea a jucat rolul colegei de cameră morocănoase a lui Sheila Kelley în comedia romantică Singles a lui Cameron Crowe. Primul ei rol de vedetă a fost în thrillerul din 1994, When the Bough Breaks. În 1995, a avut roluri secundare în succesul de box-office al Sandrei Bullock, While You Were Sleeping, și în eșecul lui Andy García, Steal Big Steal Little. În anul următor, Walker a jucat alături de Shaquille O’Neal în filmul de comedie fantastică Kazaam.
În 1996, Walker a fost distribuită în rolul principal al doctorului Samantha Waters în serialul polițist NBC Profiler, rol pentru care a primit o nominalizare la Premiul Saturn pentru cea mai bună actriță de televiziune în 1998 și un premiu Satellite pentru cea mai bună actriță – serial de televiziune dramatic. În 1996, a fost inclusă pe lista People’s „40 Most Fascinating People on TV”. Walker a jucat rolul principal în primele trei sezoane, dar a părăsit serialul în toamna anului 1999. A fost înlocuită de Jamie Luner ca nou profiler în ultimul sezon al serialului. Mai târziu, în 1999, Walker a jucat alături de Steve Zahn în filmul de comedie Happy, Texas și a jucat rolul principal în filmul de televiziune Lifetime, If You Believe.
În 2002, Walker a revenit pentru a juca și a produce episodul pilot al comediei ABC numit My Wonderful Life, care nu a fost preluat. În 2005, ea a lansat un film documentar For Norman… Wherever You Are în calitate de regizor și producător, care a fost proiectat la mai multe festivaluri de film. S-a întors pe scena din New York, apărând în mai multe producții Off-Broadway. Din 2005 până în 2010, Walker a jucat numeroase roluri de invitată la televiziune, printre care Sleeper Cell, ER, The Shield, Boston Legal, Law & Order, CSI: Crime Scene Investigation, Southland și Law & Order: Special Victims Unit.
În 2007, Walker a jucat în serialul dramatic HBO despre relațiile sexuale, Tell Me You Love Me. Serialul a fost anulat după un singur sezon. În 2009, ea a jucat în filmele Toe to Toe și Wonderful World alături de Matthew Broderick. Din 2008 până în 2010, Walker a avut rolul recurent al agentului ATF June Stahl, un antagonist important în serialul polițist dramatic FX Sons of Anarchy.
În 2011, Walker a jucat rolul principal în serialul polițist dramatic Lifetime The Protector, care se învârte în jurul unei mame singure care se luptă să își echilibreze viața de familie și cea profesională ca detectiv de omucideri al poliției din Los Angeles. Serialul a fost anulat după un sezon. În 2014, ea a jucat rolul mamei personajului principal al lui Chyler Leigh în serialul polițist de scurtă durată de la NBC, Taxi Brooklyn. Și-a făcut debutul ca regizoare și scenaristă de lungmetraj cu Sex, Death and Bowling, cu Selma Blair în rolul principal. În 2015, a fost distribuită în roluri recurente în drama polițistă Longmire de la Netflix și în thrillerul de la USA Network, Colony.
.