Anemia aplastică

Ce trebuie să știe fiecare medic:

Context

Anemia aplastică (AA) poate fi moștenită sau dobândită. Formele ereditare se prezintă de obicei în primul deceniu de viață, dar în cazuri rare se poate manifesta la vârsta adultă. Aceste două forme trebuie diferențiate la începutul evoluției unui pacient.

Anemia aplastică dobândită, subiectul acestui capitol, este o tulburare cu potențial fatal de insuficiență medulară osoasă care se caracterizează prin pancitopenie și o măduvă osoasă hipocelulară. Majoritatea cazurilor se datorează unui atac imunologic mediat de o autoimunitate împotriva celulelor stem/progenitoare ale măduvei osoase. Anemia aplastică este mai frecventă la copii și adulți tineri, dar poate apărea la orice grupă de vârstă. Deși toți pacienții prezintă citopenii și o măduvă osoasă hipocelulară, gradul de pancitopenie este cel care influențează cel mai mult supraviețuirea.

Anemia aplastică este caracterizată ca fiind non-severă (nSAA), severă (SAA) sau foarte severă (vSAA) în funcție de profunzimea pancitopeniei. SAA și vSAA au o rată mare de mortalitate dacă nu sunt tratate corespunzător. NSAA nu pune de obicei viața în pericol și poate să nu necesite tratament.

Măduva osoasă hipocelulară (mai puțin de 25% celularitate) și cel puțin două dintre următoarele trei hemoleucograme:

– Număr absolut de neutrofile mai mic de 0.5 x 109/L

– Număr absolut de reticulocite mai mic de 60 k/mm3

– Număr de trombocite mai mic de 20 x 109/L

VSAA

La fel ca SAA, cu excepția numărului absolut de neutrofile mai mic de 0,2 x 109/L.

NSAA

Citopenii hipocelulare ale măduvei osoase și ale sângelui periferic care nu îndeplinesc criteriile pentru SAA.

Etiologie și tratament

Anemia aplastică dobândită poate fi ocazional pusă în legătură cu un precipitant clar, cum ar fi hepatita (aproape întotdeauna hepatită seronegativă), medicamente, toxine (benzen) sau sarcină, dar majoritatea covârșitoare a cazurilor sunt idiopatice.

Transplantul de celule stem hematopoietice alogene (HSCT) de la un donator de frați compatibili rămâne tratamentul de elecție pentru copiii și adulții tineri (vârsta sub 30 de ani) cu SAA sau vSAA. Sursa de celule stem din măduva osoasă este considerată a fi cea mai bună în anemia aplastică. Terapia imunosupresoare (de obicei globulină antitimocitară și ciclosporină) este tratamentul de elecție pentru persoanele mai în vârstă (de obicei mai mult de 40 de ani) și pentru cei care nu au un donator de frați și surori compatibili.

Transplanturile de donatori alternativi (donatori neînrudiți și necorespunzători) sunt de obicei rezervate pentru pacienții cu SAA și vSAA care nu au răspuns mai întâi la terapia imunosupresoare.

Sunteți sigur că pacientul dumneavoastră are anemie aplastică? Ce ar trebui să vă așteptați să găsiți?

Diferențialul pancitopeniei este larg; cu toate acestea, diferențialul pancitopeniei cu o măduvă hipocelulară este mai restrâns (vezi mai jos). Este important să recunoaștem că celularitatea măduvei osoase scade în mod normal odată cu vârsta. O estimare aproximativă a ceea ce constituie o celularitate normală poate fi calculată prin scăderea vârstei pacientului din 100. Astfel, un pacient de 25 de ani ar trebui să aibă o măduvă osoasă celulară de 75%, în timp ce, un pacient de 60 de ani ar trebui să aibă o măduvă osoasă celulară de 40%. Prin urmare, stabilirea diagnosticului de anemie aplastică dobândită la o persoană în vârstă de 80 de ani poate fi o provocare.

Adecvarea specimenului de biopsie poate, de asemenea, să încurce diagnosticul. Osul subcortical este, de obicei, mai puțin celular; prin urmare, este imperativ să se obțină cel puțin o biopsie prin carotaj de 1 până la 2 cm pentru a stabili diagnosticul de anemie aplastică.

Anemia aplastică se poate prezenta cu următoarele semne și simptome:

Fatiga
Dispnee la efort
Vânătăi și sângerări ușoare (de exemplu, epistaxis, sângerări gingivale, menstruații abundente, hemoragii subconjunctivale, melenă etc.).)
Peteșii (cel mai frecvent în gură sau pe regiunea pretibială)
Paloare
Dureri de cap
Febră datorată unei infecții

Atenție la alte afecțiuni care pot mima anemia aplastică:

Diagnosticul diferențial al anemiei aplastice include:

Sindroame mielodisplazice (MDS)

MDS are de obicei o măduvă osoasă hipercelulară, dar aproximativ 15% din cazuri au o măduvă osoasă hipocelulară. Acest lucru este adesea numit în literatura de specialitate MDS hipoplastic (hMDS). SMD este mai frecventă la pacienții mai în vârstă (vârsta mediană ~60 de ani), dar poate apărea la orice vârstă.

Lucemia limfocitelor cu granule mari (LGL)

LGL este o tulburare a celulelor T clonale care se poate prezenta cu pancitopenie și poate fi dificil de distins de anemia aplastică idiopatică. Măduva osoasă este adesea implicată cu infiltrate limfocitare interstițiale. LGL este cel mai bine diagnosticată prin citometrie în flux din sângele periferic (spre deosebire de măduva osoasă). Există, de obicei, și o implicare splenică, care este distinctă de AA. Rearanjamentele genei celulelor T pot ajuta, de asemenea, la stabilirea acestui diagnostic.

Hemoglobinurie paroxistică nocturnă (PNH)

PNH este o boală clonală a celulelor stem hematopoietice care se poate prezenta cu pancitopenie.

Sindroame ereditare de insuficiență medulară osoasă (de exemplu, anemia Fanconi, diskeratoza congenitală și sindromul Shwachman-Diamond)

Aceste afecțiuni se prezintă de obicei în primul deceniu de viață, dar cazuri rare se pot prezenta la vârsta adultă. Sunt disponibile teste specifice pentru a exclude aceste tulburări.

Ce indivizi sunt cei mai expuși riscului de a dezvolta anemie aplastică:

Anemia aplastică dobândită este extrem de rară. Incidența estimată este de două până la cinci la un milion de persoane în Statele Unite. Boala este cea mai frecventă între 15 și 30 de ani, dar un al doilea vârf apare după vârsta de 60 de ani. Toxinele din mediul înconjurător, cum ar fi insecticidele și benzenul, pot crește ușor riscul de a dezvolta insuficiență medulară, iar anumite medicamente (de exemplu, medicamentele anticonvulsivante) pot duce rareori la anemie aplastică. Copiii și adulții tineri care dezvoltă o hepatită non-A la -G (seronegativă) prezintă un risc crescut de a dezvolta anemie aplastică. De fapt, până la 20% dintre pacienții care primesc un transplant de ficat pentru hepatita seronegativă vor dezvolta anemie aplastică, de obicei între 1,5 și 3 ani mai târziu.

Ce studii de laborator ar trebui să solicitați pentru a ajuta la stabilirea diagnosticului și cum ar trebui să interpretați rezultatele?

Contorizarea completă a sângelui cu diferențialul leucocitar

Aceasta va evidenția pancitopenia. De obicei, raportul dintre neutrofile și limfocite (în mod normal 3 până la 4:1) este inversat. Prezența globulelor roșii nucleate, a blastelor sau a neutrofilelor cu aspect displastic este atipică și trebuie să ridice suspiciunea pentru SMD sau leucemie.

Contul reticulocitar

Contul reticulocitar absolut sau corectat este întotdeauna scăzut în anemia aplastică.

Profil biochimic și lactat dehidrogenază

Bilirubina și transaminazele marcat crescute trebuie să ridice suspiciunea pentru sindromul hepatită/aplasie. Elevațiile ușoare ale lactat dehidrogenazei (LDH) (de o dată și jumătate până la de două ori limita superioară a limitei normale) pot sugera prezența unei clone de hemoglobinurie paroxistică nocturnă paroxistică (PNH) de dimensiuni mici sau moderate.

Citometria în flux a sângelui periferic pentru detectarea celulelor cărora le lipsesc proteinele ancorate în glicozilfosfatidil-inositol

Deficiența proteinei ancorate în glicozilfosfatidilinositol (GPI-AP) este un semn distinctiv al PNH; cu toate acestea, populații mici până la moderate de celule cu deficit de GPI-AP (de obicei 0,1 până la 15%) pot fi găsite la diagnosticare la până la 70% dintre pacienții cu anemie aplastică dobândită. Găsirea unei clone de PNH la pacienții cu anemie aplastică poate fi utilă în excluderea formelor congenitale ale bolii. Este important să se solicite testul atât pe eritrocite, cât și pe granulocite. Citometria în flux a PNH pe granulocite este mult mai sensibilă, în special la pacienții care au primit transfuzii de sânge.

Screenul anemiei Fanconi pe sânge periferic

Ruptura cromozomială crescută ca răspuns la agenți clastogeni (diepoxibutan sau mitomicina C) este diagnosticul anemiei Fanconi. Pacienții cu anemie aplastică dobândită nu prezintă o creștere a rupturilor cromozomiale. Pacienții cu vSAA uneori nu au suficiente celule pentru a efectua acest test.

Aspirat de măduvă osoasă, biopsie, colorație cu fier și citometrie în flux

Pentru diagnosticul de anemie aplastică este necesară o biopsie hipocelulară a măduvei osoase. Cu toate acestea, celularitatea poate fi neregulată. Spiculele dintr-un aspirat pot fi surprinzător de celulare în ciuda hipocelularității globale a măduvei, deoarece unii pacienți vor avea buzunare reziduale de hematopoieză în curs de desfășurare. Astfel, o biopsie nucleară de 1 până la 2 cm este esențială pentru evaluarea celularității.

Diseritropoieza ușoară nu este neobișnuită în anemia aplastică, în special în cazurile cu populații simultane de PNH de dimensiuni mici până la moderate; cu toate acestea, prezența unui procent mic de blastocite mieloide sau a unor trăsături displastice în liniile mieloide sau megacariocite favorizează un diagnostic de hMDS. Fierul colorabil este de obicei crescut; cu toate acestea, prezența crescută a sideroblastelor inelate sugerează un diagnostic de SDM. Procentul de celule progenitoare CD34+ din aspiratul de măduvă osoasă poate fi util pentru a face distincția între anemia aplastică și SMD. Procentul de celule CD34+ este net diminuat în anemia aplastică (de obicei mai puțin de 0,2%) și normal sau ridicat (mai mare de 0,5%) în SMD. Pot fi necesare evaluări repetate ale măduvei osoase în centre specializate pentru a face teste auxiliare și pentru a stabili ferm diagnosticul.

Cariotiparea măduvei osoase (citogenetică) și hibridizarea in situ cu fluorescență pentru a exclude SMD

Studii citogenetice anormale în contextul unei măduve osoase hipocelulare sugerează un diagnostic de hMDS (de novo sau SMD care evoluează din anemie aplastică). Cea mai frecventă și cu cel mai prost prognostic anomalie citogenetică care evoluează din anemie aplastică este monosomia 7. Anomaliile trisomiei 8 și 13q au un prognostic mai favorabil și uneori răspund la terapia imunosupresoare.

Testările mutaționale somatice au fost efectuate în contextul unor analize retrospective și al unor studii clinice prospective unice. Acest test nu este în prezent un standard de îngrijire în SAA, dar este un domeniu de cercetare în evoluție pe măsură ce învățăm cum să utilizăm această modalitate de testare. Aceste paneluri sunt mai des trimise în contextul unui MDS așteptat, în care dovezile de mutații într-un anumit cadru sunt considerate diagnostice pentru MDS.

Ce studii imagistice (dacă există) vor fi utile în stabilirea sau excluderea diagnosticului de anemie aplastică?

Studiile imagistice nu sunt de rutină necesare pentru a stabili diagnosticul de anemie aplastică.

Dacă decideți că pacientul are anemie aplastică, ce terapii ar trebui să inițiați imediat?

Pacienții diagnosticați cu SAA vor avea cerințe semnificative de îngrijire de susținere. Cerințele unui individ în ceea ce privește îngrijirea de susținere vor depinde de severitatea simptomelor și de gradul de pancitopenie. Pacienții cu citopenie severă necesită sprijin urgent cu produse sanguine, cum ar fi globulele roșii împachetate, pentru a corecta sau evita complicațiile cardio-pulmonare. Scopul terapiei cu trombocite trebuie să fie menținerea unui număr de trombocite pentru a preveni sângerările spontane. Produsele sanguine ar trebui să fie iradiate pentru a preveni boala grefei împotriva gazdei (GVHD) asociată transfuziei la pacienții care ar putea trece la transplant. De asemenea, produsele sanguine trebuie filtrate pentru a reduce incidența infecțiilor virale și pentru a preveni aloimunizarea. Trebuie evitate transfuziile de la membrii familiei, pentru a diminua sensibilizarea potențialilor donatori de măduvă osoasă.

Terapii mai definitive?

Elegerea terapiei definitive inițiale va depinde de vârsta pacientului dumneavoastră. HSCT este potențial curativ. Aceasta ar trebui să fie alegerea de primă linie pentru pacienții cu vârsta sub 30 de ani cu SAA care au un transplant de măduvă osoasă (BMT) de la un donator de măduvă osoasă de frate compatibil HLA cunoscut. Un avantaj al acestei abordări este inițial reducerea semnificativă atât a riscului de recidivă, cât și a evoluției tulburărilor clonale tardive, cum ar fi SMD/AML sau PNH. Cu toate acestea, majoritatea pacienților nu vor avea un donator frate sau soră compatibil HLA.

Rezultatele HSCT de la un donator neînrudit sau de la un donator necorespunzător se îmbunătățesc, dar, în acest moment, HSCT neînrudit și necorespunzător ar trebui să fie rezervat pentru pacienții cu SAA care nu răspund sau recidivează după terapia imunosupresoare. Trebuie remarcat faptul că există posibilitatea de recuperare autologă după HSCT pentru AA.

Terapia imunosupresoare (TSI) cu globulină antitimocitară și ciclosporină (ATG/CsA) (și, în unele situații, combinată cu eltrombopag) este terapia de primă linie pentru pacienții cu SAA care au peste 30 de ani, nu au donatori frați și surori compatibili HLA sau nu sunt candidați la HSCT din alte motive. Ratele de răspuns după ATG/CsA sunt de 60% până la 70%, cu o probabilitate de supraviețuire la 5 ani între 60 și 85%. Cu toate acestea, până la 40% dintre pacienți vor recidiva după TSI. Există, de asemenea, o incidență a bolilor clonale secundare. La 5 ani, între 10 și 15% dintre pacienți vor dezvolta SMD sau PNH. Cea mai frecventă anomalie cromozomială care apare în anemia aplastică este monosomia 7.

Ciclofosfamida (CY) în doze mari este o altă terapie care este bine stabilită ca terapie eficientă pentru pacienții cu ASA. CY în doze mari se administrează în doză de 50mg/kg/zi timp de 4 zile. Ratele de răspuns după CY în doze mari sunt de 70% și se pare că există un risc ușor mai mic de recidivă și de boli clonale secundare, dar acest lucru nu a fost dovedit într-un studiu randomizat controlat. CY ridicat este mai puțin eficient pentru pacienții cu SAA refractară, dar aproximativ 25% dintre pacienți încă răspund cu remisiuni hematopoietice durabile.

În plus, a existat un singur medicament nou aprobat pentru SAA recidivată în ultimii 30 de ani: eltrombopag. Din păcate, acest medicament are limitări. Există doar o rată de răspuns de 20% (folosind criteriile tradiționale de răspuns) și chiar și în cazul celor care răspund, rămâne asocierea cu recidiva și boala clonală secundară similară cu IST. Acesta este în prezent o opțiune pentru pacienții la care HSCT nu este posibil pentru a încerca să diminueze profunzimea citopeniilor. Un studiu prospectiv publicat recent a adăugat-o la pacienții naivi de tratament. Adăugarea de eltrombopag poate crește răspunsul cu ~10%, dar rămâne preocuparea pentru evoluția clonală.

Ce alte terapii sunt utile pentru reducerea complicațiilor?

Infecțiile fungice și bacteriene sunt principala cauză de deces la pacienții cu SAA. Nu există o abordare standardizată a antibioterapiei, dar trebuie instituite precauții neutropenice la pacienții cu un număr absolut de neutrofile (ANC) mai mic de 500. Vigilența și prescrierea proactivă de antibiotice, antivirale și antifungice adecvate din punct de vedere clinic la acești pacienți sunt imperative. Prima febră trebuie tratată empiric cu antibiotice cu spectru larg și apoi adaptată în funcție de datele de cultură. A doua febră este adesea fungică și ar trebui din nou tratată empiric cu antifungice cu spectru larg, inclusiv acoperirea pentru Aspergillus.

Utilizarea factorilor de creștere hematopoietică pentru a susține hemograma are o valoare limitată la acești pacienți, cu excepția, eventual, a administrării de G-CSF (factor de stimulare a coloniilor de granulocite) în încercarea de a stimula un răspuns neutrofil în prezența unei infecții severe.

ATG poate provoca boala serică. Pentru a reduce incidența acesteia, trebuie administrat metilprednisolon 1mg/kg odată cu ATG, iar apoi steroizii continuă și sunt scăzuți treptat în următoarele 1 până la 2 luni, atât de repede cât permit simptomele pacientului.

Ce ar trebui să le spuneți pacientului și familiei cu privire la prognostic?

Riscul de mortalitate din AA se corelează cel mai bine cu hemogramele periferice.

Pacienții cu vSAA și SAA prezintă cel mai mare risc dacă nu sunt tratați prompt. Rata mortalității la acești pacienți (vSAA și SAA) se poate apropia de 50% în primul an fără terapie.

NSAA este rareori amenințătoare pentru viață și, în unele cazuri, poate să nu necesite terapie. Pentru orientare, pacienții ar putea anticipa faptul că o treime dintre pacienții cu NSAA se ameliorează spontan, o treime continuă cu citopenii în intervalul NSAA și o treime evoluează spre SAA în timp.

Pacienții care sunt refractari la terapie pot dezvolta complicații legate de supraîncărcarea cu fier transfuzională. Progresia către SMD, leucemie și PNH poate fi, de asemenea, amenințătoare de viață la un subgrup de pacienți.

Ce se întâmplă dacă scenariile.

Ce se întâmplă dacă pacientul meu cu SAA dobândită nu răspunde la TSI? Cât timp ar trebui să aștept un răspuns?

Majoritatea pacienților care vor răspunde la ATG/CsA o fac în termen de 6 până la 12 săptămâni după tratament, deși la unii pacienți rari poate dura până la 4 până la 6 luni pentru a prezenta un răspuns. Astfel, dacă un pacient nu prezintă semne de răspuns la 3-4 luni după ATG/CsA, este momentul să înceapă să ia în considerare terapii alternative. Timpul până la răspuns este și mai lent după CY în doze mari. Timpul median până la un răspuns al neutrofilelor este de 2 luni; timpul median până la independența de transfuzii de trombocite și de transfuzii de globule roșii este de 6 și, respectiv, 8 luni.

Rețineți că poate dura până la 3 luni pentru a găsi un donator alternativ de măduvă prin intermediul registrului; astfel, rezultatele preliminare de tipare ar trebui trimise cât mai devreme posibil dacă se ia în considerare un HSCT cu donator neînrudit compatibil. Șansa de a găsi un donator în registru poate fi de până la 60% pentru caucazienii de origine europeană, dar este mai mică de 10% pentru afro-americani și alte grupuri minoritare. Donatorii alternativi, cum ar fi donatorii necorespunzători, sunt din ce în ce mai frecvenți, iar aceștia pot fi localizați mai ușor, deoarece sunt adesea membri ai familiei, cum ar fi părinții sau frații.

Cum se ajustează doza de ciclosporină?

Doza de ciclosporină trebuie ajustată pe baza nivelurilor minime în sânge și a toxicității. Ciclosporina se administrează de obicei la fiecare 12 ore. Atunci când se verifică nivelurile, pacientul trebuie instruit să nu ia doza de dimineață decât după ce a fost prelevat nivelul de sânge. Nivelurile minime țintă sunt de 200 până la 300 ng/ml timp de cel puțin 6 luni, atâta timp cât pacientul tolerează medicamentul și răspunde la tratament. Nu este neobișnuit să se observe anomalii ușoare ale transaminazelor și o creștere a nivelului creatininei la pacienții care iau ciclosporină. Tremurăturile ușoare, hipertensiunea arterială, hiperplazia gingivală, tulburările gastrointestinale și hirsutismul sunt, de asemenea, reacții adverse frecvente.

Când trebuie să opresc/trebuie să reduc doza de ciclosporină?

Dacă nu există un răspuns la ciclosporină după 4 până la 6 luni de niveluri terapeutice, medicamentul trebuie oprit și trebuie luate în considerare alte opțiuni de tratament. Cu toate acestea, dacă pacientul răspunde la TSI, ciclosporina trebuie menținută timp de cel puțin 6 până la 12 luni. În acel moment, medicamentul ar trebui să fie diminuat (aproximativ 25% la fiecare 1 până la 2 luni). În cazul în care numărul de sânge periferic rămâne stabil, medicamentul poate fi în cele din urmă întrerupt. Dacă numărul de celule scade, doza trebuie crescută și menținută la cele mai mici niveluri care mențin independența transfuzională.

Ce se întâmplă dacă pacientul meu recidivează după un răspuns inițial la tratamentul imunosupresor?

Opțiunile includ transplantul de măduvă osoasă pentru o potențială vindecare sau retratamentul cu imunosupresie.

Rata de răspuns la retratamentul cu ATG/CsA este mai mică decât la pacienții naivi la tratament – aproximativ 30% până la 40%. La pacienții cu un donator frate compatibil care aleg să încerce mai întâi terapia imunosupresoare, HSCT ar trebui să fie luat în considerare cu tărie dacă pacientul are o stare de sănătate bună. Transplantul cu donator alternativ ar trebui, de asemenea, să fie puternic luat în considerare în momentul recidivei la cei care nu au un donator compatibil, dar care, în rest, au o stare de sănătate bună și sunt apți pentru transplant.

Fiziopatologie

Anemia plastică poate fi moștenită sau dobândită. Formele ereditare pot rezulta din defecte de reparare a ADN-ului (anemia Fanconi), telomeri anormal de scurți (diskeratoza congenitală) sau anomalii ale biogenezei ribozomale (sindromul Shwachman-Diamond). Formele dobândite de anemie aplastică sunt cel mai frecvent rezultatul unui atac autoimun îndreptat împotriva celulelor stem/progenitoare hematopoietice.

Atacurile imune sunt dirijate în principal de celulele T citotoxice care țintesc celulele stem hematopoietice (celule CD34 pozitive) și provoacă apoptoză care duce la insuficiență hematopoietică. Rămâne neclar care este antigenul pe care îl vizează celulele T. Se pare că există un rol al recunoașterii antigenului, deoarece HLA-DR2 este supraexprimat în rândul pacienților cu SAA și prezența sa este predictivă pentru un răspuns mai bun la TSI.

Ce alte manifestări clinice mă pot ajuta să pun diagnosticul de anemie aplastică?

Istoric

Întrebați pacientul despre expuneri și revizuiți amănunțit istoricul medicației
Întrebați pacientul dacă există un istoric familial de citopenii, anomalii fizice sau fibroză pulmonară. Un istoric familial de alte discrazii sanguine și/sau fibroză pulmonară poate sugera o tulburare moștenită de insuficiență medulară
Întrebați pacientul dacă i s-au verificat hemogramele anterioare pentru a determina cât timp ar fi putut avea această afecțiune înainte de a evolua spre SAA

Examenul fizic

Verificați dacă există semne de paloare la nivelul conjunctivei și al patului unghial
Peteșii pot fi observate în regiunea pretibială sau pe faringele posterior
Splenomegalia este neobișnuită
Pierderea în greutate, limfadenopatia, febra sau alte afecțiuni sistemice ar fi neobișnuite la AA
Cercetați semnele tulburărilor moștenite de insuficiență medulară osoasă (statură scurtă, anomalii ale pielii și unghiilor, încărunțirea precoce a părului, degete lipsă sau anormale sau alte anomalii fizice.)

Ce alte studii de laborator suplimentare pot fi comandate?

Lungimea telomerilor prin hibridizare în flux/fluorescență in situ (Flow-FISH) dacă se suspectează diskeratoza congenitală.

Tipare HLA.