Norman Reedus s-a născut în Hollywood, Florida, din Marianne și Norman Reedus. El are origini italiene (de la bunica paternă), englezești, scoțiene și irlandeze.
Primul film al lui Norman a fost în thrillerul horror Mimic (1997) al lui ‘Guillermo Del Toro’, unde a interpretat personajul Jeremy. A mai jucat roluri în filmele „Floating”, „Six Ways to Sunday” (1997), „Deuces Wild” (2002), „Blade II” (2002), „Gossip”, „8MM” (1999), „American Gangster” (2007), „Hero Wanted” (2008) și „Moscow Chill”. În 2005 a avut un rol secundar în filmul Antibodies (2005) al lui Christian Alvart, în rolul unui polițist german. În 2008 a jucat în _Red Canyon_ și în Triple Nine de John Hillcoat și în The Conspirator de Robert Redford
Norman este poate cel mai bine cunoscut pentru rolul lui Murphy MacManus din filmul The Boondock Saints (1999) alături de Sean Patrick Flanery și Willem Dafoe. De asemenea, a jucat alături de Flanery în continuarea din 2009, The Boondock Saints II: All Saints Day (2009).
În 2010 joacă rolul lui Daryl Dixon în serialul de televiziune AMC The Walking Dead (2010). Personajul nu a apărut inițial în seria de benzi desenate cu același nume, ci a fost creat special pentru Reedus după ce acesta a dat o audiție pentru personajul lui Merle Dixon. Creatorul benzii desenate The Walking Dead, Robert Kirkman, a declarat că se simte „absolut binecuvântat a onorat serialul cu prezența sa și cu modul în care a venit și a preluat acel rol și l-a definit pe Daryl Dixon. O mare parte din portretizarea personajului de către Norman în primul sezon i-a inspirat pe toți scenariștii să facă ceea ce am făcut cu el în cel de-al doilea sezon. Ne place să îl scriem și ajungem să facem lucruri grozave cu el.”