Ce-ar fi dacă am putea într-adevăr să dăm ceasurile corpului nostru înapoi? În unele cazuri, acest lucru ar putea fi un lucru foarte bun. Luați de exemplu boala celulelor secerătoare. Un flagel care afectează zeci de mii de oameni din întreaga lume, aceasta provine dintr-un defect genetic al hemoglobinei, proteina care transportă oxigenul în celulele roșii din sânge.
Normal, corpul nostru poate produce două forme de hemoglobină: hemoglobina adultă, forma susceptibilă la mutația celulelor secerătoare; și hemoglobina fetală, care este produsă în mare parte în timpul dezvoltării și pentru o perioadă scurtă de timp după naștere. Organismul nostru termină de făcut trecerea de la producția de hemoglobină fetală la cea adultă la vârsta de aproximativ patru până la șase luni – același interval de timp în care copiii cu mutația celulelor secerătoare încep să prezinte primele simptome ale bolii.
Hemoglobina fetală nu este afectată de mutația celulelor secerătoare și, dacă este produsă la un nivel suficient, poate compensa forma adultă mutantă: Acei indivizi rari care au mutația celulelor secerătoare, dar care poartă în mod natural niveluri ridicate de hemoglobină fetală în sângele lor tind să aibă puține simptome sau foarte ușoare.
„Știm din studiile clinice că organismul trebuie să producă celule care să conțină doar 15 până la 20 la sută hemoglobină pentru a inversa boala celulelor secerătoare”, spune Stuart Orkin, șef asociat al diviziei de hematologie/oncologie de la Spitalul de Copii din Boston și președinte al secției de oncologie pediatrică de la Dana-Farber. Orkin a studiat timp de trei decenii boala celulelor secerătoare și tulburările de sânge înrudite, cum ar fi β-talasemia.
Este de la sine înțeles că acționarea acelui întrerupător înapoi și făcând globulele roșii să acționeze din nou tânăr ar putea inversa boala. Primele indicii cu privire la ce întrerupător trebuie apăsat au apărut în 2008, când studiile de asociere la nivel de genom ale pacienților cu anemie falciformă au evidențiat gena pentru un factor de transcripție numit BCL11A. În anul următor, Orkin și colegii săi au stabilit rolul lui BCL11A ca fiind comutatorul de la fetus la adult, demonstrând că, prin eliminarea genetică a acestuia, au putut activa hemoglobina fetală și reduce la tăcere hemoglobina adultă mutantă in vitro în precursorii globulelor roșii umane.
Orkin și echipa sa au făcut recent următorul pas: Prin dezactivarea genei, ei au reușit să corecteze boala celulelor secerătoare în două modele diferite de șoareci. Optzeci și cinci la sută din celulele roșii din sângele acelor șoareci purtau hemoglobină fetală și, în medie, 30 la sută din hemoglobina conținută în aceste celule era de tip fetal – mult mai mult decât este necesar pentru a inversa boala. Mai mult, șoarecii nu prezentau niciuna dintre caracteristicile clinice ale celulelor secerătoare, iar globulele lor roșii arătau normal: niciun semn de seceră.
„Cu aceste rezultate știm acum că avem o țintă care, dacă putem dezvolta modalități de a o inactiva sau de a o reduce la tăcere din punct de vedere clinic, ar putea fi foarte benefică pentru persoanele cu celule seceră”, spune Orkin. „De asemenea, analizăm proteina față de biblioteci de substanțe chimice în speranța de a identifica compuși care interferează cu BCL11A și credem că ar putea fi, de asemenea, o țintă promițătoare pentru terapiile genetice.”
BCL11A ar putea avea roluri de jucat și în alte afecțiuni ale sângelui precum β-talasemia. Aceasta apare și ea din cauza unui defect ereditar al hemoglobinei, deși unul diferit de cel al anemiei falciforme. Și se manifestă ca o anemie severă care apare, de asemenea, în primul an de viață – același interval de timp ca și în cazul celulelor secerătoare și al schimbului de hemoglobină de la fetus la adult.
Orkin și Vijay Sankaran, un coleg clinician în laboratorul său, au publicat recent un studiu asupra a trei familii cu forme neobișnuite de β-talasemie. Membrii tuturor celor trei aveau caracteristicile clinice ale β-talasemiei, dar cu niveluri neobișnuit de ridicate de hemoglobină fetală. Sankaran a analizat genele hemoglobinei și vecinii lor, descoperind că celor trei familii le lipsea o porțiune de ADN între genele pentru două dintre lanțurile componente ale hemoglobinei adulte – în regiunea în care, după cum se pare, se întâmplă să se atașeze BCL11A.
Pierderea situsului său de legare a însemnat că factorul de transcripție nu și-a putut îndeplini sarcina normală de a reduce la tăcere hemoglobina fetală, explicând de ce aceste familii purtau atât de mult mai multă hemoglobină în celulele lor roșii, subliniind în același timp importanța acestei regiuni a genomului pentru controlul producției de hemoglobină.
„Găsirea acestor familii a fost un adevărat avantaj”, spune Sankaran. „Ne-a dat ocazia să arătăm cum potrivirea hărților genetice cu caracteristicile clinice ne poate spune multe despre modul în care reglăm hemoglobina și cum se leagă aceasta de boli umane precum talasemia.”
.