INTRODUCERE
Progresele în tratamentul medical și chirurgical al insuficienței cardiace din ultimele decenii includ utilizarea de noi medicamente, terapia de resincronizare cardiacă – defibrilatoare și dispozitive de asistență ventriculară; cu toate acestea, transplantul cardiac continuă să fie tratamentul de elecție pentru cazurile refractare.1-3 Entuziasmul manifestat atunci când a fost efectuat primul transplant de către Christiaan Barnard în 1967 s-a diminuat rapid din cauza complicațiilor postoperatorii frecvente și a mortalității timpurii ridicate asociate cu respingerea și infecția. Introducerea ciclosporinei și alte progrese în anii 1980 au îmbunătățit radical prognosticul acestor pacienți și au dus la prelungirea supraviețuirii și la utilizarea pe scară largă a tehnicii.4 Registrele internaționale și spaniole arată că mediana de supraviețuire a pacienților transplantați este în prezent ceva mai mare, de 10 ani, și de aproximativ 14 ani pentru cei care supraviețuiesc primului an, care este anul cu cea mai mare incidență a complicațiilor.5,6
În cadrul celor mai vechi programe de transplant, grupul de pacienți transplantați cu o urmărire care depășește 20 de ani devine acum numeros.7 Cu toate acestea, nicio serie mare de până acum nu a descris vreun beneficiar de transplant cu o urmărire mai mare de 20 de ani. Există doar o cohortă mică,8 și, prin urmare, caracteristicile clinice asociate cu o supraviețuire prelungită nu sunt bine cunoscute. Starea funcțională, calitatea vieții, comorbiditățile, precum și incidența și cauzele de deces în această perioadă nu sunt, de asemenea, bine cunoscute, chiar dacă acestea sunt aspecte importante la pacienții care au primit medicație imunosupresoare timp de 20 de ani. Acest subgrup de pacienți a fost obiectivul studiului nostru.
METODE
A fost efectuată o analiză retrospectivă folosind bazele de date, istoricul medical și rapoartele de anatomie patologică referitoare la pacienții care au primit un transplant de cord la spitalul nostru din septembrie 1984 până în mai 2012. Pentru parametrii legați de urmărirea acestor pacienți, starea actuală a pacientului a fost confirmată prin telefon.
Pacienții din studiul nostru au primit transplanturi între septembrie 1984 și mai 1992. Pentru acest studiu, supraviețuirea a fost definită ca fiind timpul până la deces sau până la un nou transplant din cauza eșecului grefei. Studiul nostru a exclus orice pacienți care au primit un transplant simultan de inimă și de plămâni, precum și pacienții cu retransplant de inimă, despre care s-a demonstrat în alte studii că au o morbiditate și o mortalitate semnificativ diferite de cele ale transplantului de inimă de novo. Toți pacienții au fost clasificați în 3 grupe în funcție de evoluția clinică: pacienții care au decedat în decurs de 1 an (grupa A), de obicei din cauze legate de intervenția chirurgicală și de respingerea acută sau de complicații infecțioase, pacienții care au supraviețuit în primul an, dar nu au supraviețuit 20 de ani (grupa B) și pacienții care au supraviețuit mai mult de 20 de ani fără a fi nevoie de un retransplant (grupa C). Ultimul grup a făcut obiectul studiului nostru, iar caracteristicile sale sunt descrise în detaliu. S-a stabilit o comparație cu grupul B pentru a identifica caracteristicile asociate cu supraviețuirea pe termen lung. Grupul de comparație pentru pacienții din grupul A nu a inclus pacienții care au decedat în stadiul timpuriu posttransplant, deoarece factorii asociați cu mortalitatea precoce au fost investigați în numeroase studii și nu prezintă interes pentru identificarea factorilor asociați cu supraviețuirea foarte lungă la supraviețuitorii intervențiilor chirurgicale.3,4
Terapia imunosupresoare la toți pacienții a început ca terapie triplă cu ciclosporină, azatioprină și prednison. Majoritatea pacienților au primit terapie de inducție cu muromonab (OKT3), 2 săptămâni inițial și 1 săptămână după 1987. Protocoalele de rutină pentru retragerea steroizilor sau a altor imunosupresoare nu au fost utilizate în spitalul nostru, deși un prag scăzut pentru retragerea medicamentelor care cauzează efecte adverse semnificative a fost menținut după primul an.
Am analizat 62 de variabile legate de primitori, donatori, proceduri și evenimente în timpul urmăririi, care sunt aceleași variabile utilizate în registrul spaniol.6
Analiza statistică
În analiza descriptivă a variabilelor, parametrii cu o distribuție normală au fost descriși ca deviație standard medie, iar cei cu o distribuție non-normală au fost descriși ca mediană (interval). Pentru comparațiile variabilelor cantitative, s-a utilizat testul t Student în cazul variabilelor cu distribuție normală, iar în caz contrar, testele neparametrice. Toate variabilele calitative au fost comparate cu ajutorul testului χ2, iar toate ratele de supraviețuire au fost descrise cu ajutorul curbelor Kaplan-Meier.
Pentru a identifica caracteristicile asociate cu supraviețuirea>20 de ani, s-a efectuat o analiză bivariată care a inclus caracteristicile receptorului, ale donatorului și ale intervenției chirurgicale. Toate variabilele asociate cu supraviețuirea >20 de ani cu un nivel de semnificație de PP
Rezultate
De la primul transplant de cord în 1984 până în mai 2012 la spitalul nostru, au fost efectuate 761 de transplanturi de cord la 736 de pacienți, inclusiv 25 de retransplanturi și 30 de transplanturi cord-plămân. Un total de 706 pacienți au fost incluși în curba de supraviețuire a transplantului cardiac de novo la spitalul nostru. Curba de supraviețuire globală a seriei noastre este prezentată în figura 1. Ratele de supraviețuire actuarială au fost de 75% la 1 an, 64% la 5 ani, 53% la 10 ani, 40% la 15 ani și 26% la 20 de ani.
Curba de supraviețuire actuarială a pacienților cu transplant cardiac din 1984.
Din 183 de transplanturi efectuate înainte de mai 1992, 39 de pacienți au supraviețuit și reprezintă obiectul principal al studiului nostru (Fig. 2). Caracteristicile generale sunt prezentate în tabelul 1 și sunt comparate cu cele ale grupului de control, care a inclus 90 de pacienți care au supraviețuit primului an, dar au decedat înainte de a împlini 20 de ani de urmărire.
Flow chart for the study population.
Caracteristicile pacienților care au supraviețuit >20 sau
| Caracteristica | 20-.ani supraviețuitori (n=39) | Controale (n=90) | P | |
| Vârsta, ani | 35.2±13,6 | 46,5±12,7 | ||
| Sexul masculin | 33 (84) | 83 (92.2) | .338 | |
| BMI | 22±4.1 | 24.3±4.1 | .007 | |
| Nepotrivire de sex | ||||
| Potrivire | 31 (79) | 63 (70) | .289 | |
| Bărbat primitor-femeie donator | 4 (10) | 20 (22.5) | .258 | |
| Femeie primitoare-donator de sex masculin | 3 (7) | 6 (6.7) | .411 | |
| Nepotrivire de greutate>20% | 15 (38) | 18 (23.7) | .079 | |
| Disfuncție renală | 7 (17) | 17 (20.7) | 1 | |
| Diabet zaharat insulino-dependent | 1 (2.5) | 4 (4.4) | 1 | |
| Hipertensiune arterială | 4 (10) | 13 (15.1) | .58 | |
| Grup serologic cu risc de citomegalovirus | 2 (9.1) | 3 (5.9) | .63 | |
| Fumător activ | 3 (7.6) | 10 (12.7) | .15 | |
| Fost fumător de mai puțin de 10 ani | 3 (7.6) | 1 (1.3) | .16 | |
| Nefumător sau fost fumător >10 ani | 33 (84) | 68 (86.1) | .78 | |
| Tratament inotropic | 7 (18) | 29 (32.2) | .19 | |
| Diagnostic pretransplant | ||||
| Cardiopatie dilatată | 23 (59) | 24 (30) | .006 | |
| Alte etiologii | 16 (41) | 66 (70) | ||
| Ventilație mecanică | 1 (2,5) | 13 (14,6) | .063 | |
| Asistență mecanică | 35 (11) | 82 (8) | .788 | |
| Antecedente de circulație extracorporală | 4 (10) | 24 (26.7) | .06 | |
| Transplant de urgență | 23 (59) | 33 (45,8) | .14 | |
| Vârsta donatorului, ani | 21,8±6,6 | 23.1±7,2 | .34 | |
| IMC donator | 23±3 | 23,3±3 | .72 | |
| Cauza decesului donatorului, TBI | 35 (89) | 71 (92.2) | .73 | |
| Timpul median de ischemie, min | 160 | 195 | .025 | |
| Timpul median de circulație extracorporală, min | 101 | 119 | .206 | |
IMC, indice de masă corporală; TCC, traumatism cranio-cerebral.
Dacă nu este indicat altfel, valorile sunt exprimate ca nr. (%) sau medie±deviație standard.
În compararea celor două grupuri, următoarele variabile au prezentat o asociere semnificativă din punct de vedere statistic cu supraviețuirea >20 de ani: vârsta mai mică și indicele de masă corporală mai mic al primitorului, cardiomiopatia dilatativă ca diagnostic pretransplant, istoricul circulației extracorporeale și timpul mai mic de ischemie în timpul intervenției chirurgicale. Următoarele variabile au prezentat unele tendințe, dar nu au atins semnificația statistică: disproporția ponderală>20% (dacă donatorul era mai tânăr decât primitorul) și ventilația mecanică. Alte variabile care au fost incluse, cum ar fi vârsta mai înaintată a donatorului, istoricul de diabet zaharat, riscul de citomegalovirus (primitor negativ și donator pozitiv) și numărul de respingeri în primul an post-transplant nu au fost asociate cu o supraviețuire mai scăzută în seria noastră.
Variabile cu PTabelul 2). În mod specific, modelul a identificat 2 variabile: vârsta primitorului
Analiză multivariată
| Variabilă | Prevalența | OR (95%CI) | P |
| Vârsta>45 ani | 66 (51) | 3.9 (1.6-9.7) | .002 |
| Cardiomiopatie idiopatică | 47 (36) | 3,3 (1,4-7,8) | .012 |
95%CI, interval de încredere 95%; OR, odds ratio.
În timpul unei urmăriri medii de 30 de luni, 6 din 39 de primitori cu supraviețuire foarte lungă au murit, ceea ce reprezintă o supraviețuire de 84% și o mortalitate medie anuală de 6%. Doar 1 singur pacient a fost pierdut la urmărire. Curba de supraviețuire actuarială la 20 de ani după transplant este prezentată în figura 2. Dintre decese, 3 s-au datorat complicațiilor infecțioase (pneumonie, șoc septic datorat peritonitei secundare perforării colonului și septicemie de origine necunoscută), 2 neoplasmelor (cancer pulmonar și de limbă) și 1 insuficienței cardiace asociate vasculopatiei alogrefei.
În cazul autonomiei pacientului de a efectua activitățile zilnice, cei mai mulți (82%) dintre cei 33 de pacienți care au supraviețuit la momentul studiului au fost complet autonomi, în timp ce 6% au fost parțial dependenți și 12% au fost complet dependenți. Limitările funcționale au fost atribuite bolilor osteomusculare în jumătate din cazuri, în timp ce celelalte s-au datorat unor cauze vasculare și neurologice.
Incidența complicațiilor comune la pacienții transplantați a fost înregistrată în timpul urmăririi. În ceea ce privește complicațiile infecțioase, 8 pacienți (20%) au avut spitalizări pentru infecții bacteriene în timpul perioadei de urmărire, în principal infecții respiratorii, urinare și ale țesuturilor moi, iar alți 10 (26%) au prezentat infecții virale majore (4 din cauza citomegalovirusului, 1 encefalită herpetică cauzată de virusul herpes simplex 2, 3 cazuri de varicelă zoster, 1 infecție cu hepatita B și 2 infecții cu hepatita C, dintre care 1 a avut ca complicație ciroza hepatică care a necesitat transplantul de ficat, care a fost un succes).
În total, 38% dintre supraviețuitori au avut un fel de tumori maligne, în principal tumori benigne ale pielii (60%), urmate de neoplasme ale organelor solide (limbă, plămâni și ficat), și doar 1 a prezentat un cancer al sângelui.
După 20 de ani de la transplant, majoritatea (84%) pacienților (84%) au prezentat o boală renală cronică, cu o rată medie de filtrare glomerulară estimată de 59 ml/min. Un total de 36% prezentau insuficiență renală în stadiul 2, 48% în stadiul 3, iar 15% în stadiul 4. La momentul redactării acestui raport, niciunul nu a necesitat terapie de substituție renală definitivă. Factorii de risc cardiovascular erau foarte răspândiți: 94% aveau hipertensiune arterială, 87% aveau hiperlipidemie și 15% aveau diabet zaharat.
Pacienții au fost supuși unei coronarografii la fiecare 3 ani, în conformitate cu protocolul nostru local pentru detectarea vasculopatiei alogrefei; aceasta a fost adesea însoțită de o ecografie intravasculară. Un total de 35 (89%) de pacienți au prezentat un anumit grad de vasculopatie alogrefă, deși majoritatea (72%) nu aveau leziuni coronariene semnificative. În cazul pacienților cu un studiu ecografic intravascular, 27% au fost clasificați în clasa II Stanford, 11% în clasa III Stanford și 58% în clasa IV Stanford. Până în prezent, 3 dintre acești receptori au necesitat revascularizare percutanată (care a eșuat în 1 caz). Doi dintre ei au prezentat disfuncție sistolică a grefei, cu o fracție de ejecție a ventriculului stâng de 40%.
Nouă pacienți au prezentat aritmii semnificative. Unul dintre ei a necesitat ablație pentru tahicardie ventriculară, iar 8 (20%) au necesitat implantarea unui stimulator cardiac pentru bradiaritmie simptomatică la un moment dat pe parcursul evoluției lor clinice.
Figura 3 prezintă prevalența principalelor complicații în grupul de supraviețuire pe termen lung.
Complicații în timpul urmăririi la 20 de ani după transplantul de cord.
AV, allograft vasculopathy.
În ceea ce privește imunosupresia, 1 sau mai multe componente ale triplei terapii inițiale fuseseră retrase la majoritatea pacienților, astfel încât 76% dintre aceștia erau tratați cu 2 medicamente la momentul studiului. Cea mai frecventă combinație a fost ciclosporină și corticosteroid (13 pacienți ), urmată de ciclosporină și azatioprină (5 pacienți ), ciclosporină și micofenolat mofetil (3 pacienți ), ciclosporină plus everolimus (2 pacienți ) și everolimus plus prednison (3 pacienți ). Un pacient a primit o combinație de tacrolimus și micofenolat, iar un altul, everolimus cu micofenolat.
Ciclosporina a fost de obicei schimbată din cauza disfuncției renale, azatioprina din cauza anomaliilor hemogramei (leucocitopenie), iar corticosteroizii din cauza infecțiilor recurente sau a tulburărilor metabolice, cum ar fi diabetul zaharat greu de controlat sau osteoporoza. Pacienții cu infecții rare sau tumori maligne cu repercusiuni considerabile au fost în cele din urmă trecuți la monoterapie.
DISCUȚII
Progresele implementate în ultimele decenii în managementul și urmărirea pacienților cu transplant cardiac au permis obținerea unor rate de supraviețuire prelungite.4-6 În prezent, ratele de supraviețuire la 20 de ani în registrele naționale și internaționale sunt >20%, similare cu cele 26% raportate în seria noastră.5,6 Ca și în cazul registrelor internaționale, mortalitatea inițială observată în curba noastră este ridicată pentru standardele actuale datorită ponderii relative a procedurilor efectuate la începutul seriei, în anii 1980 și începutul anilor 1990, dar scade atunci când sunt luați în considerare doar pacienții recent operați. Acest lucru este influențat nu numai de curba de învățare, ci și de progresele în imunosupresie, profilaxia bolilor infecțioase și monitorizarea și managementul diferitelor tipuri de respingere.
Din punct de vedere cantitativ, mortalitatea după primul an devine mai stabilă, iar rata mortalității rămâne constantă. Mortalitatea anuală a fost de 2,5% în seria noastră, de 2,6% în Registrul spaniol de transplant cardiac și de 3,5% în Registrul Societății Internaționale de Transplant de Inimă și Plămâni (ISHLT).5,6 În comparație, mortalitatea populației generale cu vârsta cuprinsă între 55 și 60 de ani din Spania este de aproximativ 0,5%.7 În comparație cu aceste cifre, receptorii care au ajuns la 20 de ani post-transplant din seria noastră au prezentat o rată de mortalitate de 6% pe an de urmărire; cu toate acestea, această cifră trebuie privită cu prudență, din cauza numărului redus de pacienți și de decese în timpul urmăririi.
Deși în ultimii ani au fost publicate mai multe articole privind urmărirea pe termen lung a pacienților transplantați, majoritatea acestor studii au avut o perioadă de urmărire de primii 15 ani8-13 și doar câteva au durat până la 20 de ani.14,15 În diverse studii, în special în cele publicate mai recent, factorii asociați cu o supraviețuire mai lungă au fost în concordanță cu cei identificați în seria noastră. Aceștia au inclus vârsta scăzută a primitorului,11,13 indicele de masă corporală mai mic la momentul transplantului,11,12 diagnosticul non-ischemic înainte de transplant,11-13 și timpul de ischemie a grefei mai mic.11,12
În schimb, alți factori identificați în aceste serii, cum ar fi vârsta scăzută a donatorului,13 grupul serologic cu risc de infecție cu citomegalovirus,14 fumatul,14 și istoricul de diabet zaharat,14 care s-au dovedit a fi factori predictivi, nu au fost asociați cu supraviețuirea>20 de ani în seria noastră. Câteva motive care ar putea explica această discrepanță în seria noastră includ vârsta donatorului, care a fost mult mai mică în toate cazurile, în conformitate cu practica de la acea vreme. Cu toate acestea, procentul scăzut de pacienți cu fumat recunoscut, diabet zaharat și grup serologic cu risc de infecție cu citomegalovirus în seria noastră a împiedicat o evaluare adecvată a influenței acestora în studiul nostru.
O analiză a cauzelor tardive de deces după transplantul cardiac arată că vasculopatia alogrefă și neoplasmele predomină după primul an. La pacienții care supraviețuiesc primului deceniu, când vasculopatia alogrefei este mai frecventă, cancerul pare să fie principala cauză de deces. Seriile mari cu o durată de urmărire de 15 ani raportează tumorile maligne ca principală cauză de deces (35,8%), urmate de vasculopatia alogrefă (24,7%) și de infecțiile cauzate de microorganisme, altele decât citomegalovirusul (8,6%). La pacienții noștri, au existat puține decese. Cu toate acestea, aceleași cauze de deces, cu prevalențe ușor diferite, au fost observate după 20 de ani de la transplant; a fost observată predominanța infecțiilor, urmate de neoplasme și de vasculopatia alogrefei în 1 caz.14
Evoluția acestor pacienți este caracterizată de complicațiile obișnuite asociate cu transplantul și imunosupresia cronică, cum ar fi infecții bacteriene și virale recurente, boală renală cronică, hipertensiune arterială, diabet zaharat, hiperlipidemie și neoplasme. În seria noastră, majoritatea pacienților (84%) au prezentat un anumit grad de disfuncție renală după 20 de ani de la transplant, o cifră care pare a fi în concordanță cu rata bolii renale (65%) raportată de registrul ISHLT la 10 ani de urmărire; este foarte probabil ca prelungirea urmăririi acestor pacienți până la 20 de ani să prezinte cifre foarte conforme cu ale noastre. În registrul ISHLT, 4% dintre pacienți primeau terapie de substituție renală la 10 ani după transplant. Niciunul dintre cei 39 de pacienți ai noștri nu se află în programul de dializă, deși 15% au prezentat un clearance al creatininei
mL/min, ceea ce înseamnă că, în timp, unii ar putea necesita terapie de substituție. Similar experienței internaționale, în cohorta spitalului nostru de pacienți transplantați înainte de 1992 care au decedat în decurs de 20 de ani, 4% au necesitat hemodializă înainte de a deceda.
În ceea ce privește prevalența factorilor de risc cardiovascular, nu avem date dincolo de 5 ani în registrul ISHLT pentru comparație. Cu toate acestea, cifrele din acest registru par să fie în concordanță cu ale noastre, deoarece majoritatea pacienților prezintă deja hipertensiune și hiperlipidemie la 5 ani, similar cu pacienții din seria noastră.
Printre complicațiile osteomusculare, osteoporoza este cea mai frecventă și este asociată cu o limitare funcțională semnificativă în multe cazuri. Această frecvență se datorează probabil expunerii prelungite la corticosteroizi și a fost cauza întreruperii tratamentului cu corticosteroizi în multe cazuri.
În ciuda tuturor acestor complicații, calitatea vieții pacienților din seria noastră pare a fi foarte acceptabilă, deoarece 82% dintre subiecți au fost independenți pentru activitățile de viață zilnică. În registrele internaționale, acest parametru a fost evaluat în mod similar, dar datele sunt prezentate doar pentru primii 5 ani de urmărire, cu cifre pentru autonomie completă de aproximativ 90%. Aceasta este prima dată când acest parametru a fost evaluat după mai mult de 2 decenii de imunosupresie.
În seriile care au evaluat evoluția precoce a transplantului, respingerea acută a fost descrisă ca o cauză majoră de mortalitate. Cu toate acestea, de-a lungul anilor, devine mai puțin frecventă și chiar dacă majoritatea pacienților la 20 de ani primesc o imunosupresie semnificativ mai mică, în seria noastră nu a existat practic niciun eveniment care să poată fi legat de respingerea celulară acută. Nu putem exclude faptul că acest subgrup privilegiat de primitori ar putea avea un anumit grad de toleranță imunologică a grefelor respective. Prin urmare, în cazul nostru am preferat să diminuăm considerabil povara imunosupresivă.
Limitări
Acest studiu are mai multe limitări. În primul rând, este un studiu retrospectiv efectuat într-un singur centru și, prin urmare, nu putem exclude prezența unor factori locali care ar fi putut afecta rezultatele și/sau urmărirea. Numărul relativ scăzut de pacienți din grupul de supraviețuitori după 20 de ani de la transplant, deși este evident justificat, înseamnă că concluziile analizei statistice trebuie privite cu prudență.
În al doilea rând, datele privind calitatea vieții au fost evaluate și colectate de către cardiologul care a efectuat urmărirea în ambulatoriu, mai degrabă decât cu ajutorul unui instrument standardizat, cum ar fi un chestionar validat.
CONCLUZII
Un sfert din toți pacienții cu transplant cardiac de la începutul experienței noastre au obținut o supraviețuire >20 de ani cu aceeași grefă. Predictorii acestui rezultat favorabil au inclus vârsta primitorului
Noi studii pentru a identifica caracteristicile primitorului și ale donatorului care prezic supraviețuirea pe termen foarte lung în serii mari pot contribui la o mai bună alocare a puținilor donatori disponibili în prezent.
CONFLICTE DE INTERES
Nici unul declarat.
.