Atenționări
Reacții anafilactice, sensibilitate încrucișată cu alți agenți alchilanți
Reacții anafilactice, inclusiv cele cu evoluție fatală, au fost raportate în asociere cu ciclofosfamida.
Au fost raportate posibile sensibilități încrucișate cu alți agenți alchilanți.
Mielosupresie, imunosupresie, infecții
Tratamentul cu ciclofosfamidă poate determina mielosupresie și suprimarea semnificativă a răspunsurilor imune.
Mielosupresia indusă de ciclofosfamidă poate determina leucopenie, neutropenie, trombocitopenie (asociată cu un risc mai mare de evenimente hemoragice) și anemie.
Imunosupresia severă a condus la infecții grave, uneori fatale. Au fost raportate, de asemenea, sepsis și șoc septic. Infecțiile raportate cu ciclofosfamidă includ pneumonii, precum și alte infecții bacteriene, fungice, virale, protozoare și parazitare.
Infecțiile latente pot fi reactivate. Reactivarea a fost raportată pentru diferite infecții bacteriene, fungice, virale, protozoare și parazitare.
Infecțiile trebuie tratate corespunzător.
Profilaxia antimicrobiană poate fi indicată în anumite cazuri de neutropenie, la discreția medicului manager.
În caz de febră neutropenică, trebuie administrate antibiotice și/sau antimicotice.
Ciclofosfamida trebuie utilizată cu prudență, dacă este cazul, la pacienții cu afectare severă a funcției măduvei osoase și la pacienții cu imunosupresie severă.
Dacă nu este esențial, ciclofosfamida nu trebuie administrată la pacienții cu un număr de leucocite mai mic de 2500 celule/microlitru (celule/mm3 și/sau un număr de trombocite mai mic de 50.000 celule/microlitru (celule/mm3).
Tratamentul cu ciclofosfamidă poate să nu fie indicat sau trebuie întrerupt sau doza trebuie redusă la pacienții care au sau care dezvoltă o infecție gravă.
În principiu, scăderea numărului de celule din sângele periferic și a numărului de trombocite și timpul necesar pentru recuperare pot crește odată cu creșterea dozelor de ciclofosfamidă.
Nadurile reducerii numărului de leucocite și a numărului de trombocite sunt atinse de obicei în săptămânile 1 și 2 de tratament. Măduva osoasă se recuperează relativ repede, iar nivelurile numărului de celule din sângele periferic se normalizează, de regulă, după aproximativ 20 de zile.
Trebuie să se aștepte o mielosupresie severă în special la pacienții pretratați cu și/sau care primesc concomitent chimioterapie și/sau radioterapie.
Este necesară o monitorizare hematologică atentă pentru toți pacienții în timpul tratamentului.
Toxicitate la nivelul tractului urinar și al rinichilor
Cistită hemoragică, pielită, ureterită și hematurie au fost raportate în cazul tratamentului cu ciclofosfamidă. Se pot dezvolta ulcerații/necroză vezicală, fibroză/contractura și cancer secundar.
Urotoxicitatea poate impune întreruperea tratamentului.
Cistectomia poate deveni necesară din cauza fibrozei, hemoragiei sau malignității secundare.
Au fost raportate cazuri de urotoxicitate cu evoluție fatală.
Urotoxicitatea poate apărea la utilizarea pe termen scurt și lung a ciclofosfamidei. A fost raportată cistită hemoragică după doze unice de ciclofosfamidă.
Tratamentul anterior sau concomitent cu radioterapie sau busulfan poate crește riscul de cistită hemoragică indusă de ciclofosfamidă.
Cistita este, în general, inițial abacteriană. Poate urma o colonizare bacteriană secundară.
Înainte de a începe tratamentul, este necesar să se excludă sau să se corecteze orice obstrucție a tractului urinar. Vezi pct. 4.3.
Sedimentul urinar trebuie verificat în mod regulat pentru depistarea prezenței eritrocitelor și a altor semne de uro/nefrotoxicitate.
Ciclofosfamida trebuie utilizată cu prudență, dacă este cazul, la pacienții cu infecții active ale tractului urinar.
Tratamentul adecvat cu mesna și/sau hidratarea puternică pentru a forța diureza pot reduce în mod semnificativ frecvența și severitatea toxicității vezicale. Este important să se asigure că pacienții golesc vezica urinară la intervale regulate.
Hematuria se rezolvă de obicei în câteva zile după întreruperea tratamentului cu ciclofosfamidă, dar poate persista.
De obicei este necesară întreruperea tratamentului cu ciclofosfamidă în cazurile de cistită hemoragică severă.
Ciclofosfamida a fost, de asemenea, asociată cu nefrotoxicitate, inclusiv necroză tubulară renală.
Au fost raportate în asociere cu administrarea de ciclofosfamidă hiponatremia asociată cu creșterea apei corporale totale, intoxicație acută cu apă și un sindrom asemănător SIADH (sindrom de secreție inadecvată a hormonului antidiuretic). Au fost raportate rezultate fatale.
Cardiotoxicitate, utilizare la pacienții cu afecțiuni cardiace
Miocardita și miopericardită, care pot fi însoțite de revărsare pericardică semnificativă și tamponadă cardiacă, au fost raportate cu tratamentul cu ciclofosfamidă și au condus la insuficiență cardiacă congestivă severă, uneori fatală.
Examinarea histopatologică a evidențiat în principal miocardita hemoragică. Hemopericardul a apărut secundar miocarditei hemoragice și necrozei miocardice.
Au fost raportate cazuri de toxicitate cardiacă acută cu o doză unică de ciclofosfamidă mai mică de 2mg/kg.
În urma expunerii la scheme de tratament care au inclus ciclofosfamidă, au fost raportate aritmii supraventriculare (inclusiv fibrilație atrială și flutter), precum și aritmii ventriculare (inclusiv prelungirea severă a QT asociată cu tahiaritmie ventriculară) la pacienți cu și fără alte semne de cardiotoxicitate.
Riscul de cardiotoxicitate cu ciclofosfamidă poate fi crescut, de exemplu, după doze mari de ciclofosfamidă, la pacienții cu vârstă înaintată și la pacienții cu radioterapie anterioară a regiunii cardiace și/sau tratament anterior sau concomitent cu alți agenți cardiotoxici. Vezi pct. 4.5.
Este necesară o prudență deosebită la pacienții cu factori de risc pentru cardiotoxicitate și la pacienții cu afecțiuni cardiace preexistente.
Toxicitate pulmonară
Au fost raportate cazuri de pneumonită și fibroză pulmonară în timpul și după tratamentul cu ciclofosfamidă. Au fost raportate, de asemenea, boala veno-ocluzivă pulmonară și alte forme de toxicitate pulmonară.
Au fost raportate cazuri de toxicitate pulmonară care au condus la insuficiență respiratorie.
În timp ce incidența toxicității pulmonare asociate ciclofosfamidei este scăzută, prognosticul pacienților afectați este slab.
Debutul tardiv al pneumonitei (mai mult de 6 luni de la începerea tratamentului cu ciclofosfamidă) pare să fie asociat cu o mortalitate deosebit de ridicată. Pneumonita se poate dezvolta chiar și la ani după tratamentul cu ciclofosfamidă.
Au fost raportate cazuri de toxicitate pulmonară acută după o singură doză de ciclofosfamidă.
Tumori maligne secundare
Ca în cazul tuturor terapiilor citotoxice, tratamentul cu ciclofosfamidă implică riscul apariției tumorilor secundare și a precursorilor acestora ca sechele tardive.
Este crescut riscul de apariție a cancerului tractului urinar, precum și riscul de apariție a alterărilor mielodisplastice, care evoluează parțial spre leucemii acute. Alte afecțiuni maligne raportate după utilizarea ciclofosfamidei sau a regimurilor cu ciclofosfamidă includ limfom, cancer tiroidian și sarcoame.
În unele cazuri, a doua afecțiune malignă s-a dezvoltat la mai mulți ani după ce tratamentul cu ciclofosfamidă a fost întrerupt. De asemenea, au fost raportate cazuri de malignitate după expunerea in utero.
Boala hepatică veno-ocluzivă
Boala hepatică veno-ocluzivă (VOLD) a fost raportată la pacienții care au primit ciclofosfamidă.
Un regim citoreductiv în vederea pregătirii pentru transplantul de măduvă osoasă care constă în ciclofosfamidă în asociere cu iradiere a întregului corp, busulfan sau alți agenți a fost identificat (vezi pct. 4.5) ca fiind un factor de risc major pentru apariția VOLD. După terapia citoreductivă, sindromul clinic se dezvoltă de obicei la 1 până la 2 săptămâni după transplant și se caracterizează prin creștere bruscă în greutate, hepatomegalie dureroasă, ascită și hiperbilirubinemie/jaundice.
Cu toate acestea, s-a raportat, de asemenea, că VOLD se dezvoltă treptat la pacienții cărora li se administrează pe termen lung doze mici de ciclofosfamidă cu efect imunosupresor.
Ca o complicație a VOLD, pot apărea sindromul hepatorenal și insuficiența multiorganică. A fost raportată o evoluție fatală a VOLD asociată cu ciclofosfamidă.
Factorii de risc care predispun un pacient la apariția VOLD cu terapie citoreductivă cu doze mari includ:
– tulburări preexistente ale funcției hepatice,
– radioterapie anterioară a abdomenului și a- scor de performanță scăzut.
Genotoxicitate
Ciclofosfamida este genotoxică și mutagena, atât în celulele somatice, cât și în celulele germinale masculine și feminine. Prin urmare, femeile nu trebuie să rămână însărcinate și bărbații nu trebuie să nască un copil în timpul tratamentului cu ciclofosfamidă.
Atât femeile cât și bărbații trebuie să aștepte cel puțin 6 până la 12 luni de la întreruperea tratamentului cu ciclofosfamidă înainte de a încerca să conceapă sau să nască un copil.
Datele de la animale indică faptul că expunerea ovocitelor în timpul dezvoltării foliculare poate avea ca rezultat o rată scăzută de implantare și de sarcini viabile, precum și un risc crescut de malformații. Acest efect trebuie luat în considerare în cazul intenției de fertilizare sau de sarcină după întreruperea tratamentului cu ciclofosfamidă. Durata exactă a dezvoltării foliculare la om nu este cunoscută, dar poate fi mai mare de 12 luni.
Femeile și bărbații activi din punct de vedere sexual trebuie să utilizeze metode eficiente de contracepție în aceste perioade de timp.
Fertilitate, vezi pct. 4.6.
Împiedicarea vindecării rănilor
Ciclofosfamida poate interfera cu vindecarea normală a rănilor.
PRECAUȚII
Alopecia
Alopecia a fost raportată și poate să apară mai frecvent la creșterea dozelor.
Alopecia poate evolua spre chelie.
Se poate aștepta ca părul să crească din nou după tratamentul cu medicamentul sau chiar în timpul continuării tratamentului medicamentos, deși poate fi diferit ca textură sau culoare.
Nause și vărsături
Administrarea ciclofosfamidei poate provoca greață și vărsături.
Directivele actuale privind utilizarea antiemeticelor pentru prevenirea și ameliorarea grețurilor și vărsăturilor trebuie luate în considerare.
Consumul de alcool poate crește vărsăturile și grețurile induse de ciclofosfamidă.
Stomatită
Administrarea ciclofosfamidei poate determina stomatită (mucozită orală).
Directivele actuale privind măsurile de prevenire și ameliorare a stomatitei trebuie avute în vedere.
Administrare parazitară
Efectul citostatic al ciclofosfamidei apare după activarea acesteia, care are loc în principal în ficat. Prin urmare, riscul de leziune tisulară în urma administrării paravenoase accidentale este scăzut.
În cazul administrării paravenoase accidentale de ciclofosfamidă, perfuzia trebuie oprită imediat, soluția extravasculară de ciclofosfamidă trebuie aspirată cu canula în poziție și trebuie instituite alte măsuri, după caz.
Utilizarea la pacienții cu insuficiență renală
La pacienții cu insuficiență renală, în special la pacienții cu insuficiență renală severă, scăderea excreției renale poate duce la creșterea nivelurilor plasmatice ale ciclofosfamidei și ale metaboliților acesteia. Acest lucru poate duce la o toxicitate crescută și trebuie luat în considerare la stabilirea dozei la astfel de pacienți. Vezi pct. 4.2.
Utilizarea la pacienții cu insuficiență hepatică
Insuficiența hepatică severă poate fi asociată cu o diminuare a activării ciclofosfamidei. Acest lucru poate modifica eficacitatea tratamentului cu ciclofosfamidă și trebuie luat în considerare la selectarea dozei și la interpretarea răspunsului la doza selectată.
Utilizare la pacienții cu insuficiență suprarenală
Pacienții cu insuficiență suprarenală pot necesita o creștere a dozei de substituție cu corticoizi atunci când sunt expuși la stres din cauza toxicității datorate citostaticelor, inclusiv ciclofosfamidă.
.