Soții Cleopatrei au fost (în ordine cronologică)
1. Ptolemeu al XIII-lea – s-a înecat în anul 47 î.Hr.
2. Ptolemeu al XIV-lea – ar fi fost otrăvit în jurul anului 44 î.Hr.
3. Iulius Caesar – a fost asasinat la Roma în anul 44 î.Hr.
4. Marc Antoniu – s-a sinucis în urma unei înfrângeri cruciale din partea lui Octavian în anul 31 î.Hr.
1. Ptolemeu al XIII-lea Theos Philopator
A fost fiul lui Ptolemeu al XII-lea și i-a succedat tatălui său în primăvara anului 51 î.Hr. în funcția de co-guvernator al Egiptului prin căsătoria cu sora sa mai mare, Cleopatra a VII-a a Egiptului. În octombrie 50 î.Hr. în octombrie 50 î.Hr., Ptolemeu al XIII-lea a fost promovat, alături de ea, la rangul de conducător senior. Astfel, a domnit din anul 51 î.Hr. până la moartea sa în anul 47 î.Hr.
Ptolemeu al XIII-lea s-a resimțit de faptul că Cleopatra a încercat să-l controleze și era hotărât să o deposedeze; în acest scop, s-a aliat cu Arsinoe al IV-lea (o altă soră vitregă și pretendentă la tron). Acțiunile lor au dus la un război civil.
Ptolemeu al XIII-lea s-ar fi înecat în timp ce încerca să traverseze Nilul.
2. Ptolemeu al XIV-lea
A fost fiul lui Ptolemeu al XII-lea. În urma morții fratelui său mai mare, Ptolemeu XIII, a fost proclamat faraon și co-guvernator de către sora lor mai mare, Cleopatra VII. A domnit astfel din anul 47 î.Hr. până în anul 44 î.Hr. Modul în care a murit nu este sigur; de obicei, se presupune că Cleopatra l-a otrăvit pe Ptolemeu al XIV-lea pentru a-l înlocui cu Ptolemeu al XV-lea Caesarion, fiul ei cu Cezar, care a fost proclamat co-guvernator la 2 septembrie 44 î.Hr. Ultima mențiune a lui Ptolemeu al XIV-lea în viață este datată la 26 iulie 44 î.Hr.
3. Iulius Caesar
Unul dintre cei mai mari generali din istorie, Caesar a jucat un rol crucial în transformarea treptată a Republicii Romane în Imperiul Roman.
Deși Cleopatra avea 21 de ani când s-au întâlnit, iar Caesar avea 52 de ani, ei au devenit amanți în timpul șederii lui Caesar în Egipt între 48 î.Hr. și 47 î.Hr. Cleopatra a pretins că Cezar era tatăl fiului ei (ceea ce a fost confirmat indirect de Cezar însuși). Cleopatra, Ptolemeu al XIV-lea și Cezarion au vizitat Roma în vara anului 46 î.Hr. și se aflau încă în Roma la 15 martie 44 î.Hr. când Cezar a fost asasinat. Cleopatra s-a întors la Roma împreună cu familia ei și l-a făcut pe fiul ei, Caesarion, co-guvernator (probabil, după ce l-a otrăvit pe Ptolemeu al XIV-lea).
4. Marc Antoniu
A fost unul dintre triumvirii care au condus Roma după moartea lui Cezar.
În anul 41, Marc Antoniu a întâlnit-o pe Cleopatra pentru a o face să promită că va sprijini războiul pe care intenționa să îl ducă împotriva parților; ea l-a fermecat atât de mult pe Antoniu încât acesta a ales să petreacă iarna 41 î.Hr.-40 î.Hr. cu ea în Alexandria.
La 25 decembrie 40 î.Hr. Cleopatra a dat naștere unor gemeni născuți de Antoniu, Alexandru Helios și Cleopatra Selene II. Patru ani mai târziu, Antoniu a vizitat din nou Alexandria în drum spre războiul cu parții. Și-a reînnoit relația cu Cleopatra, iar din acest moment, Alexandria a fost casa lui. S-a căsătorit cu Cleopatra conform ritului egiptean, deși în acel moment era căsătorit cu Octavia Minor, sora colegului său triumvir Octavian. El și Cleopatra au mai avut un copil, Ptolemeu Philadelphus.
Relația dintre Marc Antoniu și Cleopatra a scandalizat Roma; de asemenea, au fost cauza ruperii relațiilor dintre Antoniu și co-triumvirul său Octavian în anul 33 î.Hr. Octavian a convins Senatul să pornească un război împotriva Egiptului. În 31 î.Hr. forțele lui Antoniu și ale Cleopatrei i-au înfruntat pe romani într-o acțiune navală în largul coastei Actium. Antoniu și Cleopatra s-au sinucis, preferând moartea decât să fie trofee ale Romei.