Efectele hemodinamice și antipiretice ale paracetamolului, metamizolului și dexketoprofenului la pacienții critici | Medicina Intensiva

Introducere

Febra este frecventă la pacienții critici și este observată la 90% din toți pacienții septici.1,2 Un episod febril poate fi de origine infecțioasă sau neinfecțioasă. Pneumonia, sinuzita și bacteriemia (primară sau legată de cateter) sunt cele mai frecvente cauze infecțioase ale febrei, în timp ce originile neinfecțioase includ cancerul, medicamentele, transfuziile și reacțiile alergice.3

Managementul inițial al febrei include tratamentul cauzei și administrarea de medicamente antipiretice (care scad febra). Tratamentele antipiretice sunt eficiente în scăderea temperaturii, dar pot avea efecte secundare importante.4 Astfel de medicamente nu ar trebui să fie utilizate în mod curent în Unitatea de Terapie Intensivă (UTI). Riscurile și beneficiile trebuie să fie evaluate individual în fiecare episod de febră. Paracetamolul este simplu de administrat și este sigur, având un indice terapeutic ridicat și un risc scăzut de efecte secundare sub formă de tulburări renale, gastrointestinale sau hematologice.5 Metamizolul, la rândul său, este utilizat de obicei pentru tratarea durerii postoperatorii și a febrei. Dexketoprofenul este o sare hidrosolubilă a ketoprofenului, un enantiomer dextrorotar aparținând grupului de medicamente antiinflamatoare nesteroidiene (AINS). Este utilizat ca agent analgezic și antiinflamator, iar in vitro constituie unul dintre cei mai puternici inhibitori ai sintezei prostaglandinelor.6 Până în prezent, efectul antipiretic al dexketoprofenului a fost descris doar în modele animale.7 Această substanță medicamentoasă a fost comparată cu alte AINS în tratamentul durerii postoperatorii. Se pare că este mai bine tolerată decât alte AINS,8 dar efectul său antipiretic și profilul hemodinamic la pacienții critici nu au fost descrise.

Studiul de față compară efectele antipiretice și hemodinamice ale paracetamolului, metamizolului și dexketoprofenului – principalele medicamente utilizate pentru tratarea febrei la pacienții critici.

Pacienți și metode

Un studiu observațional prospectiv a fost efectuat în secția de terapie intensivă cu 16 paturi a unui spital universitar între 2005 și aprilie 2007, implicând 150 de pacienți cu un episod de febră (peste 38°C) pe care medicul supraveghetor a decis să îl trateze folosind unul dintre cele trei medicamente utilizate în acest scop în unitate. Fiecare pacient a fost inclus în studiu o singură dată. Decizia de tratament a fost stabilită la fiecare pacient pe baza repercusiunilor clinice ale febrei: tahipnee, tahicardie, modificări ale tensiunii arteriale și creșterea producției de dioxid de carbon sau a consumului de oxigen. Tratamentele antipiretice utilizate în mod obișnuit în unitatea noastră pentru febră sunt paracetamol 1000mg, metamizol 2000mg și dexketoprofen 50mg – toate administrate sub formă de perfuzie intravenoasă timp de 30minute. Un comitet de etică al spitalului nostru a aprobat studiul fără a fi nevoie de consimțământul informat. Următoarele variabile au fost monitorizate la momentul inițial (imediat înainte de începerea tratamentului) și la 30, 60 și 120 de minute după perfuzia medicamentului: temperatura axilară, tensiunea arterială sistolică, tensiunea arterială diastolică, tensiunea arterială medie (MBP), frecvența cardiacă (HR) și saturația de oxigen (SatO2) măsurată prin pulsioximetrie. Temperatura a fost monitorizată la 180 de minute după perfuzia medicamentului pentru a determina o scădere de cel puțin 1°C. Tensiunea arterială a fost înregistrată cu ajutorul unui sistem invaziv la acei pacienți la care un astfel de sistem era deja instalat, pe baza unui cateter arterial femural sau radial, și în mod neinvaziv cu ajutorul unui sfigmomanometru digital de braț în restul cazurilor. Sistemul de măsurare a presiunii la un anumit pacient nu a fost modificat în cursul diferitelor măsurători. Diureza a fost înregistrată de la momentul inițial și până la 120minute. De asemenea, am documentat necesarul referit la medicamente vasopresoare, vasodilatatoare și terapie cu fluide înainte de tratament și pe parcursul a 120minute după perfuzie. De asemenea, scorul SAPS (Simplified Acute Physiology Score) II9 a fost înregistrat la internare, împreună cu motivul internării și nevoia de ventilație mecanică (VM) la momentul studiului.

Dimensiunea eșantionului calculată pentru a detecta o scădere de 1°C a temperaturii a fost de 50 de pacienți pe grup, cu o eroare de tip I de 5% (α=0,05) și o putere statistică de 80% (β=0,20). Pacienții au fost incluși în studiu până la terminarea celor 50 de subiecți repartizați pe grup. Variabilele cantitative au fost supuse analizei de varianță (ANOVA), în timp ce testul chi pătrat a fost utilizat pentru a analiza variabilele calitative. A fost utilizată o ANOVA cu doi factori cu modelul liniar general (GLM). Factorii au fost: timpul (începutul studiului, 30, 60 și 120 de minute), tratamentul (paracetamol, metamizol și dexketoprofen) și interacțiunea acestora, care ar fi servit pentru a răspunde la întrebarea dacă evoluția tratamentelor a fost diferită în cursul urmăririi. Atunci când a fost necesar, s-a efectuat o analiză post hoc. În plus, ANOVA a fost utilizată pentru a compara scăderea MBP cu fiecare tratament de la momentul inițial și până la 120minute. Semnificația statistică a fost considerată pentru p

0,05. Pachetul statistic SPSS versiunea 14.0.1 (SPSS Inc., Chicago, IL, SUA) a fost utilizat pe tot parcursul.Rezultate

Dintre cei 150 de pacienți studiați, 102 au fost bărbați (68%) și 48 de femei (32%). Vârsta medie a fost de 58±16 ani (interval 19-86). Scorul SAPS II a fost de 42,4±13,4. Fiecare grup (paracetamol, metamizol și dexketoprofen) a cuprins 50 de pacienți. Caracteristicile demografice sunt prezentate în tabelul 1. Nu au existat diferențe semnificative din punct de vedere statistic între grupuri pentru niciuna dintre aceste variabile. Toți pacienții înrolați au finalizat studiul.

Temperatura

Am înregistrat o scădere semnificativă a temperaturii de cel puțin 1°C după 180minute la 38 de pacienți tratați cu dexketoprofen (76%), la 36 tratați cu metamizol (72%) și la 20 tratați cu paracetamol (40%) (p

0,001). La 37% dintre pacienți nu s-a observat o scădere de cel puțin 1°C după 180minute. Fig. 1 prezintă scăderea medie a temperaturii în fiecare grup la cele patru momente, în timp ce tabelul 2 documentează media și deviația standard a scăderii temperaturii pentru fiecare medicament și la fiecare dintre momentele studiate. S-a înregistrat o scădere semnificativă a temperaturii în timp, dar nu au existat interacțiuni între cele trei terapii diferite în timp – adică niciunul dintre tratamente nu a scăzut temperatura corporală mai mult decât celelalte la oricare dintre punctele de timp.

Hemodinamică

Variabilele hemodinamice sistemice sunt prezentate în tabelul 2, exprimate ca medie și deviație standard. Nu au existat diferențe semnificative din punct de vedere statistic între grupuri în ceea ce privește tensiunea arterială medie, saturația de oxigen determinată prin pulsioximetrie sau frecvența cardiacă la diferitele momente de timp studiate și pentru fiecare medicament antipiretic. De asemenea, nu au existat diferențe în ceea ce privește diureza înregistrată în timpul perioadei de studiu între diferitele tratamente. Fig. 2 prezintă evoluția MBP±deviația standard la cele patru momente de timp (momentul inițial și după 30, 60 și 120 de minute) în fiecare dintre cele trei grupuri. Nu au existat diferențe semnificative din punct de vedere statistic între tratamente la niciun punct de timp. S-a înregistrat o scădere semnificativă a MBP în timp, cu interacțiunea celor trei tratamente diferite în timp. Fig. 3 prezintă scăderea medie a MBP în fiecare grup. După 120 de minute, scăderea medie a MBP a fost de 8,5±13,6mmHg cu paracetamol, 14,9±11,8mmHg cu metamizol și 16,8±13,7mmHg cu dexketoprofen (p=0,005). Analiza post hoc a arătat că scăderea MBP în grupul paracetamol a fost mai mică decât în grupurile metamizol și dexketoprofen, în timp ce între grupurile metamizol și dexketoprofen nu s-au înregistrat diferențe semnificative din punct de vedere statistic.

Treizeci și nouă dintre cei 150 de pacienți (26%) au primit vasoconstrictoare în timpul episodului de febră: 15 în grupul paracetamol (38,5%), 9 în grupul metamizol (23%) și 15 în grupul dexketoprofen (38,5%). Dintre acești 39 de pacienți, unul din grupul paracetamol a primit adrenalină, unul din grupul metamizol a primit dopamină, iar restul au primit cu toții noradrenalină în dozele necesare pentru a menține tensiunea arterială medie peste 65 mmHg. După începerea tratamentului antipiretic, 10 din cei 15 pacienți tratați cu paracetamol (66%), inclusiv pacientul care a primit adrenalină, au necesitat o creștere a dozei de vasoconstrictor. Șapte dintre cei 9 pacienți din grupul metamizol (77%) și 12 dintre cei 15 pacienți din grupul dexketoprofen (80%) au necesitat o creștere a dozei de noradrenalină. Tratamentul vasopresor a fost inițiat pentru a menține o tensiune arterială sistemică adecvată la 7 pacienți: unul în grupul paracetamol, doi în grupul metamizol și patru în grupul dexketoprofen. Douăzeci și opt dintre cei 150 de pacienți (18,7%) au primit vasodilatatoare în perfuzie continuă cu nitroprusiat sau labetalol: 10 în grupul paracetamol (35,7%), 11 în grupul metamizol (39,3%) și 7 în grupul dexketoprofen (25%). Doza de vasodilatator a trebuit să fie redusă la 6 din cei 10 pacienți tratați cu paracetamol (60%), la 9 din cei 11 pacienți tratați cu metamizol (81,8%) și la 5 din cei 7 pacienți tratați cu dexketoprofen (71,4%). La 7 dintre pacienții care au primit vasodilatatoare, tratamentul a trebuit să fie suspendat: trei în grupul paracetamol, trei în grupul metamizol și unul în grupul dexketoprofen. Niciunul dintre acești pacienți nu a necesitat începerea tratamentului cu vasoconstrictoare. Nu au existat diferențe semnificative din punct de vedere statistic în ceea ce privește necesitatea unor creșteri de vasoconstrictor sau a unei scăderi a dozei de vasodilatator între grupuri, iar la toți pacienții s-a urmărit menținerea tensiunii arteriale medii peste 65 mmHg.

Cincisprezece dintre cei 150 de pacienți (10%) au necesitat terapie cu fluide în timp ce primeau tratament antipiretic, pentru a evita o scădere excesivă a tensiunii arteriale. Patru pacienți din grupul paracetamol, 5 din grupul metamizol și 6 din grupul dexketoprofen au necesitat administrarea a 250-500 ml de cristaloizi, administrați în decurs de 30 de minute după detectarea scăderii tensiunii arteriale.

Veci de pacienți au suferit insuficiență renală acută și au necesitat hemodializă înainte de tratamentul antipiretic: 8 în grupul paracetamol, 5 în grupul metamizol și 7 în grupul dexketoprofen. După tratamentul antipiretic, un total de 5 pacienți suplimentari au necesitat hemodializă: patru în grupul paracetamol și unul în grupul dexketoprofen. Niciunul dintre pacienți nu a fost conectat la sistemul de dializă în timpul studiului.

Discuție

Principalele constatări ale acestui studiu observațional au fost că paracetamolul pare să fie cel mai bun dintre cele trei medicamente studiate în ceea ce privește o reducere mai mică a MBP. Cu toate acestea, paracetamolul s-a dovedit capabil să scadă temperatura cu cel puțin 1°C după 180 de minute doar la mai puțin de jumătate dintre pacienți. Aceste constatări sugerează că acesta poate fi medicamentul de elecție în tratamentul unui episod de febră atunci când pacientul este instabil hemodinamic, deși o scădere semnificativă a temperaturii este puțin probabilă. La pacienții aflați în condiții hemodinamic stabile, metamizolul sau dexketoprofenul ar putea fi prima alegere pentru scăderea temperaturii, datorită procentului mai mare de succes cu aceste medicamente în comparație cu paracetamolul. La acei pacienți la care temperatura nu a scăzut (37%), nu știm care ar fi fost evoluția fără administrarea tratamentului antipiretic.

Deși măsurile de răcire fizică sunt eficiente în reducerea temperaturii cutanate atunci când mecanismele fiziologice de termoreglare sunt alterate, astfel de măsuri nu scad reglajul temperaturii centrului de termoreglare și, în plus, pot crește disconfortul și stresul metabolic la pacienții febrile nesedați.10

Studiul nostru a fost efectuat cu trei substanțe medicamentoase utilizate în mod obișnuit: paracetamol, metamizol și dexketoprofen. O serie de studii din literatura de specialitate au comparat modificările de temperatură și efectele hemodinamice ale medicamentelor utilizate pentru tratamentul febrei. Efectele antipiretice ale metamizolului și ale paracetamolului au fost descrise în altă parte.11-15 Poblete et al.14 au constatat că paracetamolul și metamizolul nu induc reduceri semnificative din punct de vedere clinic ale temperaturii la pacienții critici cu febră, în comparație cu adoptarea unor măsuri de răcire fizică. Cu toate acestea, Gozzoli et al.16 au comparat aceste aceleași medicamente, și anume metamizol și paracetamol, cu măsuri fizice în tratamentul febrei și au constatat că toate cele trei tratamente reduc temperatura în mod egal. Ca și în studiul nostru, acești autori au concluzionat că metamizolul nu ar trebui considerat ca fiind medicamentul antipiretic de primă alegere la pacienții instabili hemodinamic și că paracetamolul ar trebui preferat în astfel de cazuri. Discrepanțele dintre studiile lui Poblete și Gozzoli se datorează probabil numărului mic de pacienți studiați în fiecare grup: 20 în primul și 30 în cel de-al doilea. Oborilová et al.11 au studiat la rândul lor 254 de episoade de febră, în mod fundamental la pacienți hemato-oncologici tratați cu metamizol, diclofenac și paracetamol. Ei au constatat că toate aceste medicamente oferă un efect antipiretic semnificativ, deși metamizolul s-a dovedit mai bun decât paracetamolul în ameliorarea disconfortului pacienților asociat febrei. Totuși, acest studiu nu a inclus pacienți în stare critică și, pe de altă parte, fiind vorba de pacienți hemato-oncologici, alterările imunitare produse de boala tumorală sau de tratamentul asociat ar fi putut influența valorile temperaturii.

În studiul nostru toate cele trei substanțe medicamentoase au scăzut MBP. Dintre cei 39 de pacienți care au primit tratament vasoconstrictor, un procent mare din fiecare grup a necesitat o creștere a dozei de medicament, iar tratamentul vasoconstrictor a trebuit să fie început la 7 pacienți. Din totalul de 28 de pacienți care au primit vasodilatatoare, doza de medicament a trebuit să fie diminuată la un procent mare de pacienți și suspendată la 7 din cei 28 de subiecți. La acest grup de pacienți, este posibil ca efectul hipotensiv al medicamentelor antipiretice să fi fost amplificat de perfuzia concomitentă a unui medicament vasodilatator. Cu toate acestea, având în vedere că a fost implicat un procent scăzut de pacienți, cu o distribuție omogenă între toate grupurile de tratament, bănuim că acest efect este puțin relevant în ceea ce privește rezultatul final. În ciuda acestor modificări hemodinamice, diureza nu a fost modificată pe parcursul celor 120 de minute de urmărire. Aceste rezultate sunt comparabile cu cele ale altora în care metamizolul a indus o scădere semnificativă a MBP în comparație cu paracetamolul. Folosind metamizol, ketorolac și paracetamol ca tratament pentru durerea postoperatorie la pacienții critici, Avellaneda et al.17 au raportat o scădere a tensiunii arteriale radiale în toate cele trei grupuri de tratament, în timp ce Hoigné et al.18 au înregistrat o scădere semnificativă a presiunii sistolice la pacienții tratați cu metamizol.

Cruz et al.15 au descris, de asemenea, o scădere a MBP și a altor variabile hemodinamice după administrarea de metamizol sau paracetamol la 60 de pacienți cu febră. În cazul hipotensiunii induse de metamizol, acest lucru a fost explicat prin efectul relaxant al medicamentului asupra celulelor musculare netede, rezultând o vasodilatație periferică.16

Studiul nostru are o serie de limitări. Un prim aspect de luat în considerare este designul studiului implicat. Deoarece acesta este un studiu observațional și nu unul randomizat sau mascat, rezultatele obținute nu sunt concludente. Alegerea tratamentului antipiretic pe baza deciziei medicului supraveghetor ar fi putut introduce o prejudecată de selecție medicament-pacient. Pe de altă parte, întrucât efectele celor trei substanțe medicamentoase nu au fost comparate cu adoptarea unor măsuri fizice de răcire, ca în alte studii, posibilitățile de comparație sunt limitate. La rândul nostru, am înregistrat temperatura axilară, dar nu și temperatura centrală – aceasta din urmă fiind înregistrată de rutină în secția noastră de terapie intensivă doar o dată sau de două ori pe zi. Pe de altă parte, American College of Critical Care Medicine și Infectious Diseases Society of America definesc febra ca fiind o temperatură de peste 38,3°C.19 În secția noastră de terapie intensivă, însă, tratăm pacienții cu temperaturi de 38°C sau mai mari și cu repercusiuni clinice. Studiul nostru reflectă doar practica noastră clinică zilnică. La rândul său, doza de medicament administrată nu a fost calculată în funcție de greutatea corporală, iar doza standard prescrisă ar fi putut influența rezultatele. De asemenea, nu s-au făcut înregistrări ale durerii. În unitatea noastră de terapie intensivă, pacienții supuși ventilației mecanice primesc sedare și analgezie pentru a menține un scor al Scalei de sedare Ramsay20 între 2 și 3. În seria noastră, 123 de pacienți se aflau sub ventilație mecanică în momentul episodului de febră, dar nu dispunem de date specifice referitoare la situația durerii în rândul pacienților incluși; prin urmare, nu poate fi exclus un efect hemodinamic al durerii.

Nu este clar dacă febra în sine este benefică sau dăunătoare.4,21 Studiile efectuate pe animale cu infecție descriu febra ca fiind benefică și nu există dovezi că administrarea de medicamente antipiretice modifică mortalitatea.1 Febra completează apărarea imunitară a gazdei împotriva infecției22 și activează unii parametri ai funcției imunitare, cu activarea celulelor T, producția de citokine și anticorpi, precum și funcția neutrofilelor și a macrofagelor.23 Pe de altă parte, o temperatură corporală ridicată poate fi asociată cu o serie de efecte dăunătoare, cum ar fi creșterea debitului cardiac, a consumului de oxigen și a producției de dioxid de carbon. Aceste modificări pot fi slab tolerate de pacienții critici cu o rezervă cardiorespiratorie limitată.24 Efectele hemodinamice și metabolice negative ale febrei sunt deosebit de nedorite în prezența unor probleme cardiace sau în situații de sepsis clinic, în care funcția miocardică este deprimată.25 Mai mult decât atât, în timpul sau după o perioadă de ischemie cerebrală sau traumă, hipertermia crește semnificativ leziunile neuronale rezultate.26 Toate aceste date sugerează că tratamentul unui episod de febră trebuie evaluat individual, ținând cont de beneficiile și posibilele efecte secundare.27

În concluzie, dexketoprofenul și metamizolul au prezentat un efect antipiretic mai bun la dozele studiate, dar cu un profil hemodinamic mai slab. În schimb, paracetamolul a fost asociat cu o stabilitate hemodinamică crescută, dar cu un efect antipiretic mai mic. Caracteristicile fiecărui pacient în parte ar trebui să fie luate în considerare atunci când se prescrie un medicament antipiretic, pentru a evita instabilitatea hemodinamică. Cu toate acestea, sunt necesare studii suplimentare, care să implice un design randomizat, pentru a putea trage concluzii ferme.

Conflicte de interese

Autorii declară că nu au conflicte de interese.

.