Edificii metodologice
S-a făcut o scurtă trecere în revistă a cunoștințelor actuale despre prevalența, incidența și factorii de risc ai demenței. Deși se înregistrează progrese în înțelegerea demenței, mecanismele de bază care cauzează majoritatea demențelor nu sunt încă cunoscute, iar opțiuni terapeutice satisfăcătoare nu sunt încă disponibile. Studiile privind demența sunt îngreunate de anumite probleme metodologice inerente acestei afecțiuni. Aceste probleme metodologice pot influența rezultatele studiilor și pot fi parțial responsabile de variabilitatea rezultatelor între studii. Fără a intenționa să oferim o imagine de ansamblu completă a problemelor metodologice asociate cu studiul demenței, am dori să abordăm aici pe scurt patru aspecte importante.
Procedura de diagnosticare
Cea mai importantă problemă în ceea ce privește studiul demenței și al bolii Alzheimer este definirea rezultatului. Până în prezent, nu există un singur test de diagnostic pentru DA sau pentru majoritatea celorlalte tipuri de demență. Diagnosticul de DA se bazează pe criterii clinice și poate fi clasificat ca fiind posibil, probabil sau sigur. Sunt disponibile mai multe seturi de criterii, dintre care criteriile Institutului Național pentru Tulburări Neurologice și de Comunicare și Accidente Vasculare Cerebrale (NINCDS) și ale Asociației pentru Boala Alzheimer și Tulburări Conexe (ADRDA), care datează din 1984, sunt cele mai frecvent utilizate.13 Diagnosticarea demenței necesită mult timp și costuri. În cadrul studiilor de amploare bazate pe populație, este imposibil să se evalueze fiecare subiect cu un bilanț de diagnostic complet. Utilizarea fișelor medicale pentru a identifica cazurile ar duce la o subestimare a numărului de persoane cu demență, deoarece multe dintre cazurile de demență nu sunt niciodată diagnosticate într-un cadru formal.
De aceea, studiile mari bazate pe populație utilizează de obicei o abordare etapizată pentru a identifica cazurile. Majoritatea studiilor utilizează una dintre cele două abordări etapizate posibile. (1) Toți subiecții sunt evaluați cu ajutorul unui test de screening. Numai cei care au performanțe sub un anumit nivel limită primesc o evaluare extinsă. Un dezavantaj al acestei abordări este sensibilitatea scăzută a testelor de screening. Sunt ratați subiecții care sunt demenți, dar care obțin un scor peste pragul limită la testul de screening. Aceștia pot include cazuri ușoare și indivizi cu o rezervă cognitivă bună datorită, de exemplu, unui nivel educațional ridicat. (2) Un subeșantion, stratificat în funcție de anumite caracteristici, cum ar fi vârsta, sexul și performanța la un test de screening, primește o evaluare diagnostică extinsă. Rezultatele sunt extrapolate la întregul eșantion. Inerent acestei abordări este faptul că nu toate cazurile vor primi o evaluare extinsă, ceea ce poate duce la o lipsă de precizie. Utilizarea unor criterii diferite pentru a diagnostica demența și abordările variabile pentru a operaționaliza aceste criterii în eșantioane mari pot avea ca rezultat estimări foarte variate ale frecvenței. Dificultatea diagnosticării demenței ușoare poate duce la o problemă suplimentară în studiile de incidență, deoarece cazurile care sunt foarte ușoare și, prin urmare, nu sunt recunoscute la momentul inițial pot fi numărate în mod eronat ca fiind cazuri incidente la urmărire, ceea ce duce la estimări distorsionate.14
Deznodământ insidios
O a doua problemă metodologică inerentă demenței – și legată de aceasta – este debutul insidios al tulburării. Modificările neuropatologice, care conduc în cele din urmă la sindromul clinic de demență, pot începe cu zeci de ani înainte ca boala să devină manifestă din punct de vedere clinic. În analogie cu neuropatologia care se acumulează treptat, tranziția de la sănătos la demență este, de asemenea, treptată, mai degrabă decât bruscă. Momentul în care este diagnosticată demența este, de fapt, arbitrar. În plus, dihotomizarea artificială între sănătos și dement nu face dreptate continuumului de (dis)funcții cognitive. Conceptul de deficiență cognitivă ușoară (mild cognitive impairment – MCI) a fost dezvoltat pentru a lua în considerare faza de tranziție între sănătos și dement.15 Cu toate acestea, introducerea unor concepte precum MCI nu face decât să mute problema, deoarece granițele dintre sănătos și MCI și dintre MCI și dement rămân la fel de arbitrare și neclare. O posibilă soluție ar fi să se renunțe la distincția arbitrară între normal și dement și să se utilizeze în schimb un rezultat continuu, cum ar fi un test al funcției cognitive. Acest lucru ar avea mai multe avantaje. În primul rând, pot fi economisite costuri și timp, deoarece nu mai este necesară efectuarea unui diagnostic extins. În al doilea rând, prin abolirea dihotomizării artificiale între normal și dement, se face mai multă dreptate continuumului declinului cognitiv. Această abordare oferă, de asemenea, oportunitatea de a studia progresia declinului în cadrul indivizilor demenți.
Biomarkeri
O a treia problemă reflectă relația complexă dintre sindromul de demență și bolile de bază. Când vorbim de AD, ne referim la sindromul care se caracterizează prin probleme progresive de memorie, care are de obicei un debut insidios etc. Cu toate acestea, în momentul în care se pune diagnosticul de DA, presupunem că știm substratul neuropatologic de bază – adică plăcile neuronale și încurcăturile neurofibrilare. Presupunem că știm acest lucru, deoarece, în timpul vieții, este imposibil să măsurăm direct neuropatologia. De fapt, studiile post-mortem au arătat că, în multe cazuri, această presupunere este eronată.16 Într-un raport al MRC CFAS privind primii 209 subiecți (48% demenți) care s-au prezentat la necropsie, patologia de tip Alzheimer și patologia vasculară au fost la fel de frecvente și ambele s-au corelat cu declinul cognitiv. Majoritatea subiecților aveau patologie mixtă. Aproximativ o treime dintre pacienții cu demență clinică nu îndeplineau criteriile neuropatologice pentru Alzheimer definit, în timp ce o proporție la fel de mare de subiecți vârstnici nedemenți îndeplineau aceste criterii.16 Din punct de vedere neuropatologic, distincția între diferitele tipuri de demență și chiar între demență și nedemență pare să fie foarte dificilă. Se pune întrebarea că, dacă este util să se facă distincții clinice între subtipurile de demență, este posibil ca neuropatologia să nici nu existe. Un pas spre măsurarea directă a bolii, mai degrabă decât a fenotipului clinic, ar fi să se ia biomarkeri ca rezultat al studiilor. Atât neuroimagistica, cât și lichidul cefalorahidian pot oferi markeri surogat utili care dau o impresie mai directă a patologiei. În acest fel, se apreciază posibilitatea coexistenței unor tipuri diferite de patologie în cadrul unui subiect. De exemplu, măsurile de imagistică prin rezonanță magnetică (IRM) care sugerează patologia de tip Alzheimer și patologia vasculară pot fi evaluate simultan.
Studii transversale versus studii longitudinale
Studiile cu un design longitudinal sunt preferate față de studiile cu un design transversal din mai multe motive. Este de conceput că informațiile despre factorii de risc pot fi sistematic diferite între pacienți și martori. Datele despre pacienți trebuie să provină de la o persoană împuternicită, care și-ar putea aminti istoricul medical în mod diferit față de o persoană împuternicită a unui martor sau față de martorul însuși. În plus, prevalența este determinată atât de numărul de cazuri noi într-o anumită perioadă de timp, cât și de durata de supraviețuire odată ce pacienții au boala. Prin analogie, constatările studiilor transversale pot reflecta contribuția pe care un factor de risc o are la dezvoltarea demenței, precum și la supraviețuirea după debutul demenței.
O altă problemă importantă în acest sens este că factorii de risc se pot schimba în timp.17 Impactul factorilor de mediu, cum ar fi fumatul, dieta, activitatea fizică și bolile vasculare, se poate schimba în timp atât în cadrul unui individ, cât și între cohortele de naștere. Factorii de risc, cum ar fi tensiunea arterială, se modifică odată cu îmbătrânirea. În plus, boala, odată ce a debutat, poate influența la rândul ei factorul de risc. De exemplu, dieta unui individ cu demență se poate schimba, atunci când persoana respectivă uită să își ia mesele în mod regulat. Prin urmare, relația dintre un factor de risc și boală poate să difere în funcție de vârsta la care factorul de risc este măsurat în raport cu rezultatul.
Schimbările factorilor de risc legate de vârstă fac ca inferențele cauzale cu privire la dezvoltarea demenței să fie dificile. Studiile privind tensiunea arterială în legătură cu demența constituie un bun exemplu al modului în care relația dintre factorii de risc și demență poate fi influențată de momentul în care este măsurat factorul de risc.12,18 Au existat rapoarte contradictorii, unele studii sugerând că tensiunea arterială scăzută este asociată cu demența, în timp ce altele raportează contrariul, și anume că tensiunea arterială ridicată este un factor de risc pentru demență. Important în această privință este faptul că s-a demonstrat că tensiunea arterială a scăzut ca o consecință a demenței. Prin urmare, este important ca acest factor de risc (tensiunea arterială) să fie măsurat înainte de începerea procesului de boală. Cu toate acestea, la vârsta la care încep majoritatea studiilor de îmbătrânire – adică la 65 de ani – indivizii au experimentat deja modificările neuropatologice inițiale care duc în cele din urmă la demență. De îndată ce procesul bolii a început (acest lucru poate fi cu ani, eventual decenii, înainte ca demența să devină manifestă), este prea târziu pentru a măsura factorii de risc, deoarece boala poate să fi început să influențeze însuși factorul de risc.
Prin urmare, se pare că factorii de risc ar trebui măsurați cât mai devreme posibil. Până în prezent, există mai multe studii cu mai mult de 20 de ani de urmărire.19-21 Aceste studii, care măsoară factorii de risc la jumătatea vieții pentru a prezice demența la sfârșitul vieții, au aruncat o oarecare lumină asupra incongruenței percepute în studiile anterioare. De fapt, rapoartele contradictorii în ceea ce privește efectul tensiunii arteriale asupra apariției demenței pot fi explicate în întregime prin momentul măsurării factorului de risc. Studiile transversale sugerează că tensiunea arterială scăzută este asociată cu demența. Studiile care măsoară tensiunea arterială la jumătatea vieții au arătat în mod constant că hipertensiunea arterială la jumătatea vieții este asociată cu demența la sfârșitul vieții.
.