Etalonul IDEAL este un studiu național prospectiv, multicentric, multicentric, deschis, randomizat și controlat, în care pacienții cu BII programați pentru proctectomie de completare și IPAA vor fi randomizați între a avea o ileostomie de deviere (strategia „ileostomie”) și a nu avea o ileostomie de deviere (strategia „fără ileostomie”). Studiul nu poate fi orbit, deoarece prezența unei stome nu poate fi simulată și este evidentă atât pentru pacienți, cât și pentru practicieni. Durata studiului va fi de 48 de luni, iar durata de recrutare va fi de 33 de luni. Designul studiului este rezumat în Fig. 1.
Figură a studiului IDEAL
*Ileostomie disfuncțională, RC: restabilirea continuității
Lista de randomizare va fi stabilită înainte de implementarea studiului, cu un raport de alocare 1:1. Aceasta va fi elaborată sub responsabilitatea Platformei de cercetare clinică, Assistance Publique – Hôpitaux de Marseille (APHM). Va fi întocmită o listă randomizată generată pe calculator, utilizând un design în blocuri permutate. Vor fi reținuți doi indicatori de stratificare: centrul și indicele de masă corporală (< sau ≥ 25 kg/m2).
Acest studiu este susținut de un grant din partea Ministerului francez al Sănătății (PHRC-18_0764).
Endpoints
Endpointul principal este morbiditatea postoperatorie globală la 6 luni, adică, numărul de pacienți care dezvoltă cel puțin o complicație la 6 luni de urmărire, cuprinzând atât complicațiile chirurgicale și medicale, cât și morbiditatea de închidere a ileostomiei. Momentul de 6 luni este definit de la finalizarea proctectomiei și, prin urmare, este același în ambele grupuri. Am ales un punct final de 6 luni deoarece jumătate dintre pacienți vor fi supuși închiderii ileostomiei la 6 până la 12 săptămâni după IPAA. Prin urmare, un punct final de o lună sau de 3 luni ar fi prea scurt pentru a evalua corect morbiditatea proctectomiei complete +/- închiderea ileostomiei. Mai mult decât atât, o parte semnificativă a morbidității legate de ileostomia defuncțională a apărut pe termen lung (adică după 30 de zile) în studiile publicate anterior .
Punctele finale secundare sunt următoarele: morbiditatea majoră la 6 luni pe baza clasificării Clavien-Dindo, adică numărul de pacienți care dezvoltă cel puțin o complicație majoră la 6 luni de urmărire; rata de reoperare neplanificată la 6 luni, adică orice intervenție chirurgicală abdominală neplanificată, urgentă sau electivă, alta decât închiderea ileostomiei; rata de scurgere anastomotică la 6 luni evaluată printr-o tomografie computerizată cu o injecție de iod, adică, abces pelvin, aer extradigestiv pelvin, lichid liber pelvin sau infiltrație pelvină; mortalitatea la 6 luni (legată sau nu de boală); durata inițială și cumulată a spitalizării la 6 luni; rata de reinternare neplanificată la 6 luni, adică alta decât pentru închiderea ileostomiei; calitatea globală și digestivă a vieții (QoL) evaluată prin scorul Cleveland Global Quality of Life (CGQL) și scorul EuroQol Five-levels (EQ-5D-5 L) (i.e, valori de utilitate pentru stările de sănătate) la momentul inițial și la 3 și 12 luni de la restabilirea continuității (adică, fie IPAA, fie închiderea ileostomiei); rezultate funcționale evaluate prin scorul Cleveland Pouch Functional (PFS) la 3 și 12 luni de la restabilirea continuității; rezultate la 12 luni ale pungii: eșecul pungii (de ex, cu ileostomie definitivă), strictură anastomotică, pungă la locul ei și repetarea IPAA la 12 luni de la restabilirea continuității; morbiditate globală la 12 luni (adică numărul de pacienți care dezvoltă cel puțin o complicație la 12 luni de la restabilirea continuității); și analiza cost-utilitate la 12 luni, efectuată la 12 luni de la restabilirea continuității (a se vedea ‘ Evaluarea economică’ de mai jos). Deși multe redo-IPAA sunt efectuate după un an, acesta este un criteriu de evaluare secundar și s-a considerat că nu este suficient de relevant în acest studiu pentru a se prelungi urmărirea acestuia.
Centrele participante
Recrutarea va fi efectuată în 15 spitale universitare publice de predare din Franța. Toate centrele participante vor semna o convenție cu Direcția de Cercetare și Inovare Clinică a APHM pentru aprobarea etică înainte de a începe includerea pacienților. Toate aceste centre sunt unități de expertiză terțiară în BII, deoarece s-a demonstrat că IPAA ar trebui să fie efectuată în centre de volum mediu spre mare, și anume, cele care efectuează cel puțin 3 proceduri IPAA pe an .
Populația studiată
Criteriile de includere și neincludere sunt rezumate în tabelul 1. Proctectomia completatoare poate fi indicată după orice colectomie subtotală primară, indiferent atât de indicația colectomiei subtotale, cât și de timpul scurs de la procedura anterioară. UC și IBDU sunt definite în conformitate cu al treilea ghid de consens ECCO . Criteriile de excludere sunt următoarele: dorește să își întrerupă participarea în timpul studiului; și nu beneficiază de IPAA (de exemplu, ileostomie terminală definitivă). O închidere timpurie a stomei din cauza debitului ridicat cu dezechilibre electrolitice nu este un criteriu de excludere.
Criteriile de selecție sunt abia restrictive, dar trebuie respectate pentru a respecta orientările actuale. Pacienții care necesită o proctectomie de completare după o colectomie subtotală primară reprezintă aproximativ 40% din toți pacienții cu BII colonice care necesită IPAA. Prin urmare, este o situație frecventă, iar limitarea criteriilor de includere doar la proctectomia de completare, mai degrabă decât includerea tuturor IPAA, permite o populație mai omogenă. În plus, IPAA într-o singură etapă este în prezent limitată la cazuri foarte selecționate de BII, după cum s-a explicat mai sus în motivare. Includerea pacienților care prezintă FAP a fost estimată ca nefiind relevantă, deoarece aceștia sunt rareori supuși unei proctectomii complete și nu prezintă inflamație rectală. Pacienții selectați care prezintă boala Crohn colonică pot fi supuși IPAA . Cu toate acestea, aceștia nu sunt cei mai buni candidați pentru proctectomia completă și IPAA fără ileostomie, deoarece sunt expuși unui risc mai mare de eșec al pungii decât pacienții cu UC . Prin urmare, pacienții cu boala Crohn nu vor fi incluși în studiu.
Etica
Cercetarea desfășurată va fi în conformitate cu declarația de la Helsinki. Acest studiu a fost depus la Agenția Națională a Medicamentului (ANSM) și la Comitetul de Etică „CPP Sud-Est 3” în data de 30 aprilie 2019; a fost aprobat după mici corecții. Înainte de randomizare, se va obține consimțământul informat în scris de la toți pacienții.
Schema studiului
Randomizare
Investigatorul va verifica eligibilitatea pacientului în ceea ce privește criteriile de includere și neincludere. După furnizarea de informații orale cu privire la studiu, se va colecta consimțământul scris (ziua includerii). Ambele strategii vor fi explicate pacienților înainte de înrolarea în studiu, împreună cu avantajele și dezavantajele acestora. Pentru evaluarea preînregistrare, pacienții incluși vor fi supuși unui bilanț preoperator standard, conform protocolului local. Randomizarea va fi efectuată de un computer cel puțin în ziua dinaintea operației, iar rezultatele randomizării vor fi oferite pacientului cel puțin în ziua dinaintea operației. Toate explicațiile legate de conținutul strategiei vor fi din nou explicate pacientului.
Intervenție
O consultație de anestezie este planificată înainte de intervenția chirurgicală în funcție de obiceiurile fiecărui departament. Participarea la studiu nu va modifica procedurile anestezice. Modalitățile tehnice ale IPAA nu sunt restricționate, dar este obligatoriu ca aceste modalități să fie identice în ambele grupuri pentru fiecare centru în ceea ce privește tipul de abord (laparoscopic, port unic, robotic), tipul de anastomoză (cusută manual sau capsată), drenajul pelvian și drenajul pungii. Chirurgia deschisă poate fi abordarea chirurgicală aleasă pentru unii pacienți, cu condiția ca o abordare miniinvazivă să nu poată fi efectuată din cauza istoricului chirurgical sau a contraindicațiilor medicale, după cum estimează chirurgul responsabil. O pungă în J va fi obligatorie, deoarece este punga de referință .
Ileostomia defuncțională este o ileostomie cu ansa de acoperire, care poate fi confecționată fie în fosa iliacă dreaptă, fie în cea stângă. Utilizarea unei tije de ostomie nu este obligatorie și este lăsată la aprecierea chirurgului. Închiderea ileostomiei va fi efectuată la 6-12 săptămâni după IPAA, conform protocolului local sau mai târziu în caz de sepsis pelvin. În timpul închiderii stomei, tipul de anastomoză ileo-ileală (fie că este cap-coadă sau lateral, cusută manual sau capsată) nu este restricționat. Se poate efectua o clismă CT înainte de închiderea ileostomiei pentru a evalua absența scurgerilor anastomotice, conform protocolului local.
Pacienții randomizați în grupul experimental vor fi tratați prin proctectomie completă și crearea unei IPAA fără ileostomie defuncțională, care corespunde unei IPAA modificate în două etape. Deoarece ileostomia defuncțională este omisă în acest grup, se poate efectua un test de scurgere anastomotică atunci când chirurgul responsabil consideră necesar. Cu toate acestea, testul de scurgere anastomotică nu va fi obligatoriu.
Nu sunt interzise îngrijirile și intervențiile concomitente în timpul studiului.
Analiză statistică
Se va efectua un calcul al mărimii eșantionului pe baza ipotezei formulate cu privire la criteriul principal de evaluare, și anume morbiditatea globală, evaluată la 6 luni după randomizare. Pe baza rapoartelor anterioare, rata morbidității globale la 6 luni este de 30% în cazul în care nu se creează ileostomie (adică grupul experimental) vs. 55% în caz contrar (grupul de control) . Cu riscul alfa și puterea fixate la 0,05 și, respectiv, 0,80, trebuie să fie incluși 88 de pacienți în fiecare grup, adică 176 în total . Luând în considerare o rată de abandon de 10%, obiectivul este stabilit la 194 de pacienți.
Populația de analiză completă (inclusiv toți subiecții care vor fi randomizați și care vor fi cel puțin evaluați la momentul inițial) va fi utilizată în analiza primară, iar populația per-protocol (inclusiv toți subiecții care vor fi randomizați și care nu vor avea abateri majore de la protocol) va fi utilizată în analiza secundară pentru a evalua robustețea rezultatelor. Caracteristicile demografice și de bază vor fi rezumate pentru cele 2 grupuri (grupurile „de control” și „experimental”). Scorurile chestionarelor QoL vor fi calculate după algoritmul furnizat de autorii instrumentelor. Nu vor fi furnizate comparații în conformitate cu liniile directoare CONSORT.
Pentru analiza primară se va face o comparație între cele 2 grupuri (testul χ2 sau testul exact al lui Fisher). Se va efectua o regresie logistică pentru a ajusta factorii potențiali de confuzie; variabilele relevante pentru modele vor fi selectate pe baza interesului lor clinic și/sau a unei valori prag p ≤0,1 în timpul analizei univariate. Modelele finale vor exprima raporturile impare și intervalele de încredere de 95% ale acestora. Analiza neajustată va fi analiza primară, iar analiza ajustată va fi o analiză complementară. Pentru parametrii secundari, datele cantitative vor fi comparate cu ajutorul testului t Student sau al testului U Mann-Whitney în conformitate cu distribuția variabilelor, în timp ce datele calitative vor fi comparate cu ajutorul testului χ2 sau al testului exact Fisher, după caz.
Pentru analiza supraviețuirii globale, se va utiliza ultima dată de contact cunoscută pentru subiecții care nu au decedat (subiecții vor fi considerați cenzurați). Supraviețuirea globală va fi estimată în conformitate cu metoda Kaplan-Meier. Comparațiile între cele 2 grupuri vor fi efectuate cu testul log rank pentru estimările Kaplan-Meier. Vor fi create modele Cox.
Evaluare economică
Ca urmare a recomandărilor Înaltei Autorități de Sănătate din Franța (HAS), criteriul clinic utilizat pentru analiza cost-utilitate va fi reprezentat de QALYs (https://www.has-sante.fr/portail/jcms/r_1499251/en/choices-in-methods-for-economic-evaluation). Scorurile de utilitate bazate pe preferințe vor fi calculate cu ajutorul chestionarului EQ-5D-5 L. Rezultatul final al analizei economice este raportul cost-utilitate incremental (ICUR), care exprimă costurile suplimentare pentru fiecare QALY suplimentar. Perspectiva va fi cea a societății (recomandare HAS). O a doua analiză va fi efectuată din perspectiva furnizorului de asistență medicală (adică a spitalului). Această analiză va lua în considerare diferența dintre costurile și tarifele plătite pentru fiecare categorie de costuri. Principala analiză economică va fi efectuată pe orizontul de timp al studiului IDEAL, și anume un orizont de 12 luni pentru a surprinde atât consecințele imediate, cât și cele relevante ale strategiilor „fără ileostomie” și „cu ileostomie”, perioadă în care vor fi colectate cu precizie toate datele privind eficacitatea și costurile. Pentru a surprinde consecințele pe termen lung ale intervenției comparate, vom extinde orizontul de timp al analizei cost-utilitate pe durata de viață a pacienților. Rezultatele demersului de modelare vor contribui la procesul de luare a deciziilor prin compararea rezultatelor noastre cu alte analize economice efectuate în domeniul bolilor inflamatorii intestinale și prin investigarea supraviețuirii și a costurilor pe termen lung.
Colectarea și monitorizarea datelor
Un formular electronic de raportare a cazurilor (eCRF) va colecta datele de bază ale pacienților (date sociodemografice, cum ar fi vârsta actuală, vârsta la diagnosticul de UC, sexul, indicele de masă corporală, creșterea în greutate de la colectomia subtotală, scorul ASA și statutul de fumător; istoricul medical, cum ar fi gradul de UC, colangita sclerozantă primară asociată și comorbiditățile asociate; istoricul chirurgical, cum ar fi indicațiile pentru STC primară, întârzierea dintre STC și IPAA, evoluția postoperatorie a colectomiei subtotale și istoricul altor intervenții chirurgicale; tratamentele actuale și anterioare, cum ar fi anti-TNF, tratamentul imunosupresor și terapia cu corticosteroizi; și evaluarea inițială a calității vieții, utilizând CGQL și EQ-5D-5 L), precum și datele perioperatorii, pe termen scurt și pe termen lung, în conformitate cu parametrii sus-menționați. Fiecare pacient va participa la studiu timp de 15 luni (deoarece există puncte de colectare a datelor la 12 luni de la restabilirea continuității, care se efectuează până la 3 luni după IPAA în cazul ileostomiei defuncționale). Revizuirile clinice vor fi efectuate la una și 6 luni după IPAA și la 3 și 12 luni după restabilirea continuității (adică fie IPAA, fie închiderea stomei).
Se va efectua o monitorizare pentru a se asigura că datele sunt exacte/complete, că siguranța și drepturile subiecților sunt protejate și că studiul se desfășoară în conformitate cu cerințele de reglementare aplicabile. Nu vor fi partajate date individuale deidentificate la nivelul participanților la studiul clinic (IPD). Această monitorizare (inclusiv gestionarea datelor și asigurarea calității datelor) va fi asigurată de către sponsor. Se vor efectua următoarele monitorizări: consimțământul în cunoștință de cauză, abaterea de la protocol, colectarea datelor, precum și siguranța și drepturile participanților. Toate eCRF-urile vor fi direcționate către centrul coordonator, APHM (LBB). Introducerea datelor se va realiza cu ajutorul REDCap. Asigurarea calității va fi realizată din baza de date finală (manager de date). Baza de date va fi transmisă echipei de statistică (Aix-Marseille Univ, APHM, Platforma de cercetare clinică). Informațiile de studiu ale acestui protocol au fost postate pe clinicaltrials.gov. Stadiul acestui studiu este în așteptare: prima includere este estimată pentru 1 septembrie 2019.
Siguranța pacientului
O analiză de siguranță va fi efectuată de un comitet de monitorizare independent pe baza ratei de scurgere anastomotică în grupul experimental (adică, grupul „fără ileostomie”): pragul ales va fi de 15%, deoarece reprezintă o rată de scurgere anastomotică cu 30% mai mare în comparație cu ratele disponibile în literatura de specialitate pentru cazurile de proctectomie completă cu ileostomie (8 până la 16%) . Gestionarea modificărilor la protocol și a evenimentelor adverse va urma procedurile departamentului de reglementare al sponsorului.
Reguli de diseminare și publicare
Rezultatele studiului vor fi prezentate la întâlniri internaționale, naționale și departamentale și vor fi publicate într-o revistă medicală internațională sub supravegherea investigatorului.
.