Feburic

Grupa farmacoterapeutică: Preparat antigută, preparate care inhibă producția de acid uric. Cod ATC: M04AA03.
Pharmacology: Farmacodinamică: Mecanism de acțiune: Acidul uric este produsul final al metabolismului purinic la om și este generat în cascada hipoxantină → xantină → acid uric. Ambele etape ale transformărilor de mai sus sunt catalizate de xantină oxidază (XO). Febuxostat este un derivat de 2-ariltiazol care își obține efectul terapeutic de scădere a acidului uric seric prin inhibarea selectivă a XO. Febuxostat este un inhibitor selectiv puternic, nepurinic, al XO (NP-SIXO), cu o valoare Ki de inhibiție in vitro mai mică de un nanomolar. S-a demonstrat că febuxostat inhibă puternic atât forma oxidată, cât și cea redusă a XO. La concentrații terapeutice, febuxostat nu inhibă alte enzime implicate în metabolismul purinelor sau pirimidinelor, și anume guanin deaminaza, hipoxantina guanină fosforibosiltransferaza, orotatul fosforibosiltransferaza, orotidina monofosfat decarboxilază sau purina nucleozidă fosforilază.
Eficacitate și siguranță clinică: Eficacitatea febuxostatului a fost demonstrată în trei studii pivotale de fază 3 (cele două studii pivotale APEX și FACT și studiul suplimentar CONFIRMS descris în cele ce urmează) care au fost efectuate la 4101 pacienți cu hiperuricemie și gută. În fiecare studiu pivotal de fază 3, febuxostat a demonstrat o capacitate superioară de a reduce și de a menține nivelul acidului uric seric în comparație cu alopurinolul. Criteriul principal de evaluare a eficacității în studiile APEX și FACT a fost proporția de pacienți ale căror niveluri ale acidului uric seric din ultimele 3 luni au fost < 6,0 mg/dL (357 μmol/L). În studiul suplimentar de fază 3 CONFIRMS, criteriul principal de evaluare a eficacității a fost proporția de pacienți al căror nivel de urat seric a fost < 6,0 mg/dL la ultima vizită. În aceste studii nu au fost incluși pacienți cu transplant de organe (vezi pct. Precauții).
Studiul CONFIRMS: Studiul CONFIRMS a fost un studiu de fază 3, randomizat, controlat, cu durata de 26 săptămâni, pentru evaluarea siguranței și eficacității febuxostatului 40 mg și 80 mg, în comparație cu alopurinolul 300 mg sau 200 mg, la pacienții cu gută și hiperuricemie. Două mii două sute șaizeci și nouă (2269) de pacienți au fost randomizați: febuxostat 40 mg QD (n = 757), febuxostat 80 mg QD (n = 756) sau alopurinol 300/200 mg QD (n = 756). Cel puțin 65% dintre pacienți aveau insuficiență renală ușoară-moderată (cu clearance-ul creatininei de 30-89 ml/min). Profilaxia împotriva crizelor de gută a fost obligatorie pe parcursul perioadei de 26 de săptămâni.
Procentul de pacienți cu niveluri de urați serici < 6,0 mg/dL (357 μmol/L) la vizita finală, a fost de 45% pentru febuxostat 40 mg, 67% pentru febuxostat 80 mg și, respectiv, 42% pentru alopurinol 300/200 mg.
Studiul APEX: Studiul de eficacitate a febuxostatului controlat cu alopurinol și placebo (APEX) a fost un studiu de fază 3, randomizat, dublu-orb, multicentric, de 28 de săptămâni. O mie șaptezeci și doi (1072) de pacienți au fost randomizați: placebo (n=134), febuxostat 80 mg QD (n=267), febuxostat 120 mg QD (n=269), febuxostat 240 mg QD (n=134) sau alopurinol (300 mg QD pentru pacienții cu o creatinină serică inițială ≤1.5 mg/dL sau 100 mg QD pentru pacienții cu o creatinină serică inițială >1,5 mg/dL și ≤2,0 mg/dL). Două sute patruzeci mg de febuxostat (de 2 ori doza cea mai mare recomandată) a fost utilizată ca doză de evaluare a siguranței.
Studiul APEX a arătat o superioritate semnificativă din punct de vedere statistic a brațului de tratament cu febuxostat 80 mg QD față de dozele utilizate în mod convențional de alopurinol 300 mg (n = 258) /100 mg (n = 10) în ceea ce privește reducerea sUA sub 6,0 mg/dL (357 μmol/L) (vezi tabelul 1).
Studiul FACT: Studiul Febuxostat Allopurinol Controlled Trial (FACT) a fost un studiu de fază 3, randomizat, dublu-orb, multicentric, cu durata de 52 de săptămâni. Șapte sute șaizeci (760) de pacienți au fost randomizați: febuxostat 80 mg QD (n=256), febuxostat 120 mg QD (n=251) sau alopurinol 300 mg QD (n=253).
Studiul FACT a arătat superioritatea semnificativă din punct de vedere statistic a ambelor brațe de tratament cu febuxostat 80 mg QD față de brațul de tratament cu alopurinol 300 mg, utilizat în mod convențional, în ceea ce privește reducerea și menținerea sUA sub 6,0 mg/dL (357 μmol/L).
Tabelul 1 sintetizează rezultatele parametrilor de eficacitate în toate cele 3 studii: A se vedea tabelul 1.
Click pe pictogramă pentru a vedea tabelul/diagrama/imaginea
Capacitatea febuxostatului de a reduce nivelul acidului uric seric a fost promptă și persistentă.
Reducerea nivelului acidului uric seric la <6,0 mg/dL (357 μmol/L) a fost observată până la vizita din Săptămâna 2 și a fost menținută pe toată durata tratamentului.
Primul criteriu de evaluare principal în subgrupul de pacienți cu insuficiență renală: O analiză la pacienții cu gută care au avut insuficiență renală ușoară până la moderată a fost definită prospectiv în cadrul studiului CONFIRMS, așa cum se arată în tabelul 2, febuxostat 80 mg a fost semnificativ mai eficient în scăderea nivelului de urați serici la < 6,0 mg/dL (357μmol/L) comparativ cu alopurinol 300 mg/200 mg sau febuxostat 40 mg la pacienții care au avut gută cu insuficiență renală ușoară până la moderată (65% dintre pacienții studiați). (A se vedea tabelul 2.)
Click pe pictogramă pentru a vedea tabelul/diagrama/imaginea
Semnalul final primar în subgrupul de pacienți cu sUA ≥ 10 mg/dL: Aproximativ 40% dintre pacienți (APEX și FACT combinate) au avut o sUA inițială ≥ 10 mg/dL. În acest subgrup, febuxostat a atins punctul final primar de eficacitate (sUA < 6,0 mg/dL la ultimele 3 vizite) la 41 % (80 mg QD) dintre pacienți, comparativ cu 9 % în grupul alopurinol 300 mg/100 mg QD și 0 % în grupurile placebo.
În studiul CONFIRMS, proporția pacienților care au atins punctul final primar de eficacitate (sUA < 6.0 mg/dL la vizita finală) pentru pacienții cu un nivel inițial al uraților serici ≥ 10 mg/dL tratați cu febuxostat 40 mg QD a fost de 27 % (66/249), cu febuxostat 80 mg QD 49 % (125/254) și, respectiv, cu alopurinol 300 mg/200 mg QD 31 % (72/230).
Rezultate clinice: proporția de pacienți care au necesitat tratament pentru o criză de gută: Studiul APEX: În timpul perioadei de profilaxie de 8 săptămâni, proporția de subiecți care au necesitat tratament pentru o acutizare a gutei a fost de 28%-febuxostat 80 mg, 23%-allopurinol 300 mg și 20%-placebo. Crizele au crescut după perioada de profilaxie și au scăzut treptat în timp. Între 46% și 55% dintre subiecți au primit tratament pentru crize de gută din Săptămâna 8 și Săptămâna 28. Crizele de gută din ultimele 4 săptămâni ale studiului (Săptămânile 24-28) au fost observate la 15% (febuxostat 80 mg), 14% (alopurinol 300 mg) și 20% (placebo) dintre subiecți.
Studiul FACT: În timpul perioadei de profilaxie de 8 săptămâni, proporția subiecților care au necesitat tratament pentru o criză de gută a fost de 22% și 21% pentru grupurile de tratament cu febuxostat 80 mg și, respectiv, alopurinol 300 mg. După perioada de profilaxie de 8 săptămâni, incidența crizelor a crescut și a scăzut treptat în timp (64% și 70% dintre subiecți au primit tratament pentru crize de gută între săptămânile 8-52). Crizele de gută în timpul ultimelor 4 săptămâni ale studiului (Săptămânile 49-52) au fost observate la 6% (febuxostat 80 mg) și 11% (alopurinol 300 mg) dintre subiecți.
Procentul subiecților care au necesitat tratament pentru o criză de gută (Studiul APEX și FACT) a fost numeric mai mic în grupurile care au atins un nivel mediu de urați serici postbelici <6.0 mg/dL, <5,0 mg/dL sau <4,0 mg/dL, în comparație cu grupul care a obținut un nivel mediu de urați serici postbelic ≥6,0 mg/dL în ultimele 32 de săptămâni ale perioadei de tratament (săptămâna 20 – săptămâna 24 până la săptămâna 49 – 52 de intervale).
Studiul CONFIRMS: Procentele de pacienți care au necesitat tratament pentru crize de gută (din ziua 1 până în luna 6) au fost de 31% și 25% pentru grupurile febuxostat 80 mg și, respectiv, alopurinol. Nu a fost observată nicio diferență în ceea ce privește proporția de pacienți care au necesitat tratament pentru crize de gută între grupurile febuxostat 80 mg și 40 mg.
Studii de prelungire pe termen lung, cu etichetă deschisă: Studiul EXCEL (C02-021): Studiul Excel a fost un studiu de prelungire de fază 3, deschis, multicentric, randomizat, controlat cu alopurinol, controlat cu siguranță, cu durata de trei ani, pentru pacienții care au finalizat studiile pivotale de fază 3 (APEX sau FACT). În total, au fost înrolați 1.086 de pacienți: febuxostat 80 mg QD (n=649), febuxostat120 mg QD (n=292) și alopurinol 300/100 mg QD (n=145). Aproximativ 69 % dintre pacienți nu au necesitat nicio schimbare de tratament pentru a obține un tratament stabil final. Pacienții care au avut 3 niveluri consecutive de sUA >6,0 mg/dL au fost retrași.
Nivelurile de urați serici s-au menținut în timp (de exemplu, 91% dintre pacienții aflați în tratament inițial cu febuxostat 80 mg au avut sUA <6,0 mg/dL în luna 36).
Datele pe trei ani au arătat o scădere a incidenței crizelor de gută, mai puțin de 4% dintre pacienți necesitând tratament pentru o criză (de ex. mai mult de 96% dintre pacienți nu au necesitat tratament pentru o acutizare) în Luna 16-24 și în Luna 30-36.
46% dintre pacienții care au urmat un tratament final stabil cu febuxostat 80 mg QD au avut o rezolvare completă a tofului primar palpabil de la momentul inițial până la vizita finală.
Studiul FOCUS (TMX-01-005) a fost un studiu de prelungire de fază 2, deschis, multicentric, de siguranță, cu o durată de 5 ani, pentru pacienții care au finalizat cele 4 săptămâni de febuxostat cu dozare dublu-orb în studiul TMX-00-004. 116 pacienți au fost înrolați și au primit inițial febuxostat 80 mg QD. 62% dintre pacienți nu au necesitat nicio ajustare a dozei pentru a menține sUA <6,0 mg/dL și 38% dintre pacienți au necesitat o ajustare a dozei pentru a obține o doză finală stabilă.
Procentul de pacienți cu niveluri ale uraților serici de <6,0 mg/dL.0 mg/dL (357 μmol/L) la vizita finală a fost mai mare de 80% (81-100%) la fiecare doză de febuxostat.
În timpul studiilor clinice de fază 3, au fost observate anomalii ușoare ale testelor funcției hepatice la pacienții tratați cu febuxostat (5,0%). Aceste rate au fost similare cu ratele raportate la alopurinol (4,2%) (vezi pct. Precauții). Valori crescute ale TSH (>5,5 μIU/mL) au fost observate la pacienții aflați în tratament pe termen lung cu febuxostat (5,5%) și la pacienții cu alopurinol (5,8%) în studiile de prelungire pe termen lung cu etichetă deschisă (vezi pct. Atenționări).
Studii postcomercializare pe termen lung: Studiul CARES (TMX-67_301) a fost un studiu multicentric, randomizat, dublu-orb, fără inferioritate, care a comparat rezultatele CV cu febuxostat față de alopurinol la pacienții cu gută și antecedente de boală CV majoră, inclusiv infarct miocardic, spitalizare pentru angină instabilă, procedură de revascularizare coronariană sau cerebrală, accident vascular cerebral, atac ischemic tranzitoriu spitalizat, boală vasculară periferică sau diabet zaharat cu dovezi de boală microvasculară sau macrovasculară. Pentru a obține o sUA mai mică de 6 mg/dl, doza de febuxostat a fost titrată de la 40 mg până la 80 mg (indiferent de funcția renală), iar doza de alopurinol a fost titrată în trepte de 100 mg, de la 300 la 600 mg la pacienții cu funcție renală normală și insuficiență renală ușoară și de la 200 la 400 mg la pacienții cu insuficiență renală moderată.
Punctul final primar în CARES a fost timpul până la prima apariție a MACE, un compus din IM non-fatal, accident vascular cerebral non-fatal, deces CV și angină instabilă cu revascularizare coronariană urgentă.
Punctul final (primar și secundar) a fost analizat conform analizei prin intenție de tratament (ITT), incluzând toți subiecții care au fost randomizați și au primit cel puțin o doză de medicație de studiu dublu-orb.
În total, 56,6% dintre pacienți au întrerupt prematur tratamentul de studiu și 45% dintre pacienți nu au finalizat toate vizitele de studiu.
În total, 6.190 de pacienți au fost urmăriți timp de o durată mediană de 32 de luni, iar durata mediană de expunere a fost de 728 de zile pentru pacienții din grupul febuxostat (n 3098) și de 719 zile în grupul alopurinol (n 3092).
Sectorul final primar MACE a apărut la rate similare în grupurile de tratament cu febuxostat și alopurinol (10,8% față de 10,4% dintre pacienți, respectiv; raportul de risc 1,03; interval de încredere repetat bilateral de 95% 0,89-1,21).
În analiza componentelor individuale ale MACE, rata deceselor CV a fost mai mare cu febuxostat decât cu alopurinol (4,3% față de 3,2% dintre pacienți; HR 1,34; IC 95% 1,03-1,73). Moartea cardiacă subită a fost cea mai frecventă cauză a deceselor CV adjudecate în grupul febuxostat (83 din 3.098; 2,7%) în comparație cu grupul alopurinol (56 din 3.092; 1,8%). Plauzibilitatea biologică a deceselor CV asociate cu febuxostat nu este clară. Ratele celorlalte evenimente MACE au fost similare în grupurile febuxostat și alopurinol, respectiv IM non-fatal (3,6% față de 3,8% dintre pacienți; HR 0,93; IC 95% 0,72-1,21), accident vascular cerebral non-fatal (2,3% față de 2,3% dintre pacienți; HR 1,01; IC 95% 0,73-1,41) și revascularizare de urgență din cauza anginei instabile (1,6% față de 1,8% dintre pacienți; HR 0,86; IC 95% 0,59-1,26). Rata mortalității din toate cauzele a fost, de asemenea, mai mare cu febuxostat decât cu alopurinol (7,8% față de 6,4% dintre pacienți; HR 1,22; IC 95% 1,01-1,47), care a fost determinată în principal de rata mai mare a deceselor CV în acest grup (vezi pct. Precauții).
Ratele de spitalizare adjudecată pentru insuficiență cardiacă, internări în spital pentru aritmii neasociate cu ischemia, evenimente tromboembolice venoase și spitalizare pentru atacuri ischemice tranzitorii au fost comparabile pentru febuxostat și alopurinol.
Farmacocinetică: La subiecții sănătoși, concentrațiile plasmatice maxime (Cmax) și aria sub curba concentrației plasmatice în timp (ASC) a febuxostatului au crescut într-o manieră proporțională cu doza după doze unice și multiple de 10 mg până la 120 mg. Pentru doze între 120 mg și 300 mg, se observă o creștere mai mare decât proporțională cu doza a ASC pentru febuxostat. Nu există o acumulare apreciabilă atunci când se administrează doze de la 10 mg la 240 mg la fiecare 24 de ore. Febuxostat are un timp mediu aparent de înjumătățire prin eliminare terminală (t1/2) de aproximativ 5 până la 8 ore.
Analize farmacocinetice/farmacodinamice de populație au fost efectuate la 211 pacienți cu hiperuricemie și gută, tratați cu febuxostat 40-240 mg QD. În general, parametrii farmacocinetici ai febuxostatului estimați prin aceste analize sunt în concordanță cu cei obținuți la subiecții sănătoși, ceea ce indică faptul că subiecții sănătoși sunt reprezentativi pentru evaluarea farmacocinetică/farmacodinamică în populația de pacienți cu gută.
Absorbție: Febuxostat este rapid (tmax de 1,0-1,5 h) și bine absorbit (cel puțin 84%). După administrarea orală unică sau multiplă de 40 mg, 80 mg și 120 mg o dată pe zi, Cmax este de aproximativ 1,5-1,6 μg/mL, 2,8-3,2 μg/mL și, respectiv, 5,0-5,3 μg/mL. Biodisponibilitatea absolută a formulării de febuxostat sub formă de comprimate nu a fost studiată.
În urma administrării unor doze orale multiple de 80 mg o dată pe zi sau a unei doze unice de 120 mg cu o masă bogată în grăsimi, s-a înregistrat o scădere de 49% și 38% a Cmax și, respectiv, o scădere de 18% și 16% a ASC. Cu toate acestea, nu s-a observat nicio modificare semnificativă din punct de vedere clinic în ceea ce privește scăderea procentuală a concentrației serice de acid uric în cazul în care a fost testată (doze multiple de 80 mg). Astfel, Feburic poate fi administrat fără a se ține cont de alimente.
Distribuție: Volumul aparent de distribuție în stare de echilibru (Vss/F) al febuxostatului variază între 29 și 75 L după doze orale de 10-300 mg. Legarea febuxostatului de proteinele plasmatice este de aproximativ 99.2%, (în principal la albumină), și este constantă în intervalul de concentrație obținut cu doze de 40 și 80 mg. Legarea la proteinele plasmatice a metaboliților activi variază între aproximativ 82% și 91%.
Biotransformare: Febuxostatul este metabolizat extensiv prin conjugare prin intermediul sistemului enzimatic al uridin difosfat glucuronosiltransferazei (UDPGT) și oxidare prin intermediul sistemului citocrom P450 (CYP). Au fost identificați patru metaboliți hidroxilici activi din punct de vedere farmacologic, dintre care trei apar în plasma umană. Studiile in vitro cu microsomi hepatici umani au arătat că acei metaboliți oxidativi au fost formați în principal de CYP1A1, CYP1A2, CYP2C8 sau CYP2C9, iar febuxostat glucuronida a fost formată în principal de UGT 1A1, 1A8 și 1A9.
Eliminare: Febuxostatul este eliminat atât pe cale hepatică cât și pe cale renală. În urma administrării unei doze orale de 80 mg de febuxostat marcat cu 14C, aproximativ 49% din doză a fost recuperată în urină sub formă de febuxostat neschimbat (3%), acil glucuronida substanței active (30%), metaboliții oxidativi cunoscuți ai acesteia și conjugații lor (13%) și alți metaboliți necunoscuți (3%). În plus față de excreția urinară, aproximativ 45% din doză a fost recuperată în fecale sub formă de febuxostat neschimbat (12%), acilglucuronida substanței active (1%), metaboliții oxidativi cunoscuți ai acesteia și conjugații lor (25%) și alți metaboliți necunoscuți (7%).
Insuficiență renală: Într-un studiu farmacocinetic de fază I dedicat, în urma administrării unor doze multiple de 80 mg de febuxostat la pacienți cu insuficiență renală ușoară, moderată sau severă, Cmax a febuxostatului nu s-a modificat, în raport cu subiecții cu funcție renală normală. ASC totală medie a febuxostatului a crescut de aproximativ 1,8 ori, de la 7,5 μg-h/mL în grupul cu funcție renală normală la 13,2 μg-h/mL în grupul cu disfuncție renală severă. Cmax și ASC ale metaboliților activi au crescut de până la 2 și, respectiv, 4 ori. Cu toate acestea, nu este necesară ajustarea dozei la pacienții cu insuficiență renală ușoară sau moderată.
Pe baza analizei farmacocinetice populaționale, în urma administrării unor doze multiple de febuxostat de 40 mg sau 80 mg, valorile clearance-ului mediu oral (CL/F) al febuxostatului la pacienții cu gută și insuficiență renală ușoară (n=334), moderată (n=232) sau severă (n=34) au fost reduse cu 14%, 34% și, respectiv, 48%, comparativ cu pacienții cu funcție renală normală (n=89). Valorile mediane corespunzătoare ale ASC a febuxostatului la starea de echilibru la pacienții cu insuficiență renală au fost crescute cu 18%, 49% și 96% după doza de 40 mg și, respectiv, cu 7%, 45% și 98% după doza de 80 mg, comparativ cu pacienții cu funcție renală normală.
Insuficiență hepatică: În urma administrării unor doze multiple de 80 mg de febuxostat la pacienții cu insuficiență hepatică ușoară (Child-Pugh clasa A) sau moderată (Child-Pugh clasa B), Cmax și ASC ale febuxostatului și ale metaboliților săi nu s-au modificat semnificativ comparativ cu subiecții cu funcție hepatică normală. Nu au fost efectuate studii la pacienți cu insuficiență hepatică severă (Child-Pugh clasa C).
Vârsta: Nu au fost observate modificări semnificative ale ASC a febuxostatului sau a metaboliților săi în urma administrării de doze orale multiple de febuxostat la vârstnici în comparație cu subiecții sănătoși mai tineri.
Gen: În urma unor doze orale multiple de febuxostat, Cmax și ASC au fost cu 24% și, respectiv, 12% mai mari la femei decât la bărbați. Cu toate acestea, Cmax și ASC corectate în funcție de greutate au fost similare între sexe. Nu este necesară ajustarea dozei în funcție de sex.
Toxicologie: Date preclinice de siguranță: Efectele în studiile non-clinice au fost în general observate la expuneri mai mari decât expunerea maximă la om.
Carcinogeneză, mutageneză, afectarea fertilității: S-au efectuat studii de carcinogenitate pe doi ani la șobolani F344 și șoareci B6C3F1. S-a observat o creștere a papilomului cu celule tranziționale și a carcinomului vezicii urinare la 24 mg/kg (de 25 de ori expunerea plasmatică umană la doza maximă recomandată la om de 80 mg/zi) și la 18,75 mg/kg (de 12,5 ori expunerea plasmatică umană la 80 mg/zi) la șobolani masculi și, respectiv, la șoareci femele. Neoplasmele vezicii urinare au fost secundare formării de calculi în rinichi și vezica urinară.
O baterie standard de teste de genotoxicitate nu a evidențiat niciun efect genotoxic relevant din punct de vedere biologic pentru febuxostat.
Nu s-a constatat că febuxostatul la doze orale de până la 48 mg/kg/zi nu a avut niciun efect asupra fertilității și performanțelor de reproducere la șobolanii masculi și femele.
Nu au existat dovezi de afectare a fertilității, efecte teratogene sau efecte nocive asupra fătului din cauza febuxostatului. A existat o toxicitate maternă la doze mari însoțită de o reducere a indicelui de înțărcare și o dezvoltare redusă a urmașilor la șobolani la o expunere de aproximativ 4,3 ori mai mare decât cea umană. Studiile teratologice, efectuate la șobolani gestanți la o doză de aproximativ 4,3 ori și la iepuri gestanți la o doză de aproximativ 13 ori expunerea umană, nu au evidențiat niciun efect teratogen.

.