Abstract
Background and Objectives. Fibroamele sunt legate de infertilitate. Pseudocapsula fibromului este un pachet neurovascular care înconjoară leiomioamele, bogat în neurofibre implicate în biologia miometrială. Autorii au evaluat, printr-un studiu caz-control, grosimea pseudocapsulei fibroase (FP) prin ecografie (US) și măsurătorile histologice, în funcție de localizarea uterină a fibroamelor. Metode. Au fost înrolate 137 de paciente consecutive supuse unei histerectomii pentru miomii uterini și au fost evaluate 200 de miomuri. Înainte de intervenția chirurgicală, pacientele au fost supuse unei investigații cu ultrasunete (US) pentru a evalua numărul, dimensiunea și localizarea fibroamelor. După operație, probele de miom-pseudocapsulă-miometru au fost măsurate și evaluate de către un singur patolog expert. Atât datele US, cât și cele histologice au fost colectate și analizate statistic. Rezultate. Rezultatele noastre confirmă diferența relevantă a grosimii FP, reprezentată în special sub endometru pentru LM submucoase. FP-urile din apropierea cavității endometriale au fost considerabil mai groase decât cele ale fibroamelor intramurale și ale fibroamelor subseroase măsurate prin US (P=0,0001) și histologie (P=0,0001). S-a constatat că există o limită clară de măsurare la 2 mm (P=0,0001) între FP endometriali și toți ceilalți FP, atât pentru măsurătorile US, cât și pentru cele histologice. Concluzie. Grosimea FP este considerabil mai mare în apropierea cavității endometriale în comparație cu cele ale LM atât intramurale cât și subseroase, sugerând un rol potențial fie în fertilitate, fie în vindecarea miometrului.
1. Introducere
Fibroamele uterine sau leiomioamele (LM) reprezintă cea mai frecventă indicație la nivel mondial pentru histerectomie . Deși majoritatea femeilor cu fibroame sunt asimptomatice, LM pot provoca sângerări uterine anormale, dureri pelviene și disfuncții reproductive . Este dificil să se evalueze o incidență corectă a LM uterine, deoarece aceasta crește odată cu îmbătrânirea. Acestea pot apărea la mai mult de 30% dintre pacientele de 40-60 de ani . În prezent, LM uterine reprezintă nu numai o problemă pentru sănătatea femeilor, ci și o povară economică grea. S-a estimat că costurile sociale americane pentru LM uterine, în termeni de costuri de îngrijire, rezultate obstetricale adverse și ore de muncă pierdute, sunt mai mari decât cele ale cancerului ovarian, de sân și de colon . În ultimul deceniu, au fost propuse mai multe tratamente farmacologice și chirurgicale pentru un management conservator al LM uterine .
Pentru a păstra fertilitatea, un tratament conservator ar trebui să fie propus femeilor care doresc o sarcină, în special în cazul acelor paciente mai tinere care doresc să se supună tehnicilor de reproducere asistată (ART). Există un acord general asupra faptului că LM submucosale afectează negativ fertilitatea, în comparație cu femeile fără fibromi. O recenzie recentă a raportat că LM intramurale peste o anumită dimensiune (>4 cm), chiar și fără distorsiuni ale cavității, pot, de asemenea, influența negativ fertilitatea, iar prezența LM subseroidale are un efect redus sau deloc asupra fertilității .
Cu toate acestea, unele studii au raportat rezultate contradictorii și o mare parte din date nu arată diferențe în ceea ce privește rezultatele, indiferent de dimensiunea fibromului. Vimercati et al. au afirmat că pacientele cu fibroame >4 cm au necesitat un număr mai mare de cicluri pentru a obține o sarcină continuă, în comparație cu celelalte grupuri. Dimpotrivă, Oliveira et al. au concluzionat că pacientele cu fibroame subseroidale sau intramurale < 4 cm au avut rezultate FIV-ICSI (rate de sarcină, implantare și avort) similare cu cele ale controalelor și ale femeilor cu fibroame intramurale > 4.0 cm au avut rate de sarcină mai mici decât pacientele cu fibroame intramurale ≤ 4,0 cm de diametru.
Yan et al. au arătat că femeile cu fibroame intramurale cu cel mai mare diametru < 2,85 cm sau suma diametrelor raportate < 2,95 cm au avut o rată de naștere semnificativ mai mare decât pacientele cu fibroame mai mari. Un efect negativ semnificativ asupra ratei nașterilor a fost observat atunci când au fost luate în considerare fibroamele intramurale cu cel mai mare diametru mai mare de 2,85 cm, în comparație cu martorii potriviți fără fibroame. Deși fibroamele care nu denaturează cavitatea nu afectează rezultatele FIV/ICSI, fibroamele intramurale cu diametrul mai mare de 2,85 cm afectează semnificativ rata de naștere a pacientelor supuse FIV/ICSI. Pe de altă parte, Savarelos et al. au raportat că femeile cu distorsiuni intracavitare și care au fost supuse unei miomectomii și-au redus semnificativ ratele de avort spontan în timpul trimestrului intermediar la sarcinile ulterioare de la 21,7 la 0% (P< 0,01). Acest rezultat s-a tradus printr-o creștere a ratei nașterilor vii de la 23,3 la 52,0% (P< 0,05). În schimb, Yarali et al. au afirmat că ratele de implantare și de sarcină clinică au fost similare în cazul fibroamelor intramurale și subseroase (care nu au distorsionat cavitatea uterină). Horcajadas et al. au concluzionat în studiul lor că nu există o corelație între implantare și avort spontan cu numărul și dimensiunea leiomiomului, deși studiul se concentrează pe expresia genetică și nu pe un studiu comparativ între poziția, dimensiunea și numărul de fibroame.
Încercând să înțeleagă corelația dintre LM și fertilitate, unii autori au studiat în profunzime structura anatomică și biologică a LM, pentru a dezvolta tratamente și mai conservatoare și mai eficiente . Din studiile de anatomie a LMs, a reieșit rolul neuroendocrin-biologic al pseudocapsulei fibroase (FP), un fel de pachet neurovascular care înconjoară LM, asupra fiziologiei miometrului . Mai multe studii au evidențiat o nouă funcție endocrină a unei astfel de structuri, care poate avea un rol potențial în vindecarea uterină și în fertilitate, în special după miomectomie . Recent, s-a speculat o origine nontumorală a FP, ci mai degrabă o structură protectoare din țesutul miometrial sănătos care ar putea spori mecanismele regenerative .
PFP este o entitate anatomică bine cunoscută, care poate fi evaluată ecografic și histologic . Într-un raport preliminar anterior , autorii au examinat grosimea pseudocapsulei în funcție de localizarea uterină a LM, detectând o corespondență ridicată între ultrasunete (US) și măsurarea histologică. Cu toate acestea, FP a fost considerabil mai groasă peste mioamele submucoase în comparație cu cele ale LM-urilor atât intramurale, cât și subseroase, sugerând un rol potențial în mecanismul de vindecare. Limitele unei astfel de investigații au implicat un număr limitat de pacienți. Prin urmare, scopul unui astfel de studiu prospectiv de tip caz-control cu un singur chirurg a fost de a valida rezultatele ridicate în raportul anterior și de a evalua repetabilitatea tehnicilor de măsurare într-o cohortă mare de paciente.
2. Material și metode
În perioada 2009-2015, autorii au efectuat un studiu prospectiv într-un singur centru, desfășurat în Spitalul Universitar afiliat italian, într-o cohortă de paciente afectate de fibroame și programate pentru histerectomie. Toate pacientele selectate au consimțit să participe la cercetare, precum și să fie operate. Designul studiului a fost aprobat de IRB. Toate procedurile au fost în conformitate cu liniile directoare ale Declarației de la Helsinki privind experimentul uman. Toate pacientele înrolate s-au plâns de simptome legate de fibroame, cum ar fi sângerări menstruale abundente și dureri pelviene. Tratamentul chirurgical a fost indicat din punct de vedere clinic, iar îngrijirea pacientei nu a fost alterată prin participarea la acest studiu.
Un consimțământ scris, informat și semnat pentru histerectomie a fost semnat de toate pacientele. Cazurile de hiperplazie endometrială, polipi uterini, neoplazie intraepitelială cervicală, cancer uterin sau cervical, patologie anexială primară confirmată sau suspectată, adenomioame sau adenomioză au fost excluse din acest studiu.
Fibroamele au fost excluse din analiza statistică dacă au fost cartografiate ca fiind intraligamentare și/sau în regiunea istmico-cervicală, precum și pedunculate.
Înainte de intervenția chirurgicală, pacientele au fost supuse unei investigații ecografice în primele 10 zile ale ciclului menstrual pentru a evalua numărul, dimensiunea și localizarea fibroamelor în conformitate cu sistemul de subclasificare LMs al Federației Internaționale de Ginecologie și Obstetrică (FIGO), cu următoarea clasificare: Grupa 1: Clasele FIGO 1&2, Grupa 2: Clasele FIGO 3&4, și Grupul 3: Clasele FIGO 5&6 .
În plus, grosimea pseudocapsulei (inelul alb care înconjoară miomul) a fost măsurată pentru fiecare miom conform metodelor descrise în raportul anterior .
Examinarea și măsurătorile US au fost efectuate de un singur expert US (A.T.). S-au folosit următoarele sisteme US, un sistem Logic 7 Pro US (GE-Kretz, Zipf, Austria) sau un sistem Voluson 730 US (GE-Kretz, Zipf, Austria) echipat cu un transductor transvaginal de 3,8 până la 5,2 MHz. Ambele aparate au fost decontate de producătorul Industries cu o calitate de nivel mediu, printr-o setare US standard de Doppler și scară de gri.
Histerectomiile au fost efectuate atât în cadru laparoscopic, cât și laparotomic, în primele zece zile ale ciclului menstrual. După intervenția chirurgicală, probele de miom-pseudocapsulă-miometru au fost măsurate și evaluate de către un singur patolog expert (M.P.), orbit pentru datele pacientelor. Analiza patologică a fost efectuată prin aceeași metodologie descrisă în raportul anterior . Ulterior, atât datele US, cât și cele histologice au fost colectate și trimise pentru analiză statistică unui membru al acestei echipe internaționale de cercetare, apoi toate rezultatele au fost analizate, iar manuscrisul a fost redactat de trei membri ai acestei echipe.
3. Analiza statistică
Măsurătorile PF au fost testate pentru distribuție normală folosind diagramele Q-Q. Ambele grosimi ale LM, măsurate prin US și histologie, au fost analizate prin testul ANOVA cu o singură cale. Valoarea P <0,05 a fost considerată semnificativă din punct de vedere statistic. Prin extinderea metodei ANOVA, am folosit fiecare pereche de test T Student (<0,05, toate perechile test Tukey-Kramer (<0,05) comparație cu Best Hsus MCB (<0,05) și Dunnett (<0,05). Analiza exploratorie a fost efectuată cu partiția cu trei diviziuni, deoarece nu exista un model anterior. Corelația Pearson a fost utilizată pentru a afla dacă există o corelație pozitivă între cele două măsurători, deoarece datele sunt distribuite în mod normal (nu se observă diagramele Q-Q). Aria sub curbă a fost realizată cu ajutorul curbelor ROC. Analizele au fost efectuate cu pachetul statistic JMP 9 (SAS) și SPSS 15.0 (SPSS Inc., Chicago, IL, SUA).
4. Rezultate
O sută treizeci și șapte de paciente consecutive supuse histerectomiei pentru LM au fost înrolate în acest studiu. S-a observat o distribuție normală în cele trei grupe de clasificare FIGO. Numărul total de LM enucleate a fost de 200: 62 de fibroame în clasele FIGO 1&2, 73 în clasele FIGO 2&3 și 65 în clasele FIGO 5&6.
FP-urile din apropierea cavității endometriale au fost considerabil (P=0.0001) mai groase decât cele ale LM intramurale și subseroase măsurate prin US ( față de și mm) și, respectiv, histologie ( față de și mm).
S-a observat o diferență semnificativă între cele trei grupuri, pentru ambele măsurători, folosind toate testele menționate mai sus (figurile 1(a) și 1(b)).
(a)
(b)
(a)
(b)
Pe baza unei analize exploratorii, s-a constatat o măsurătoare clară de separare la 2 mm (P=0,0001) între FP din apropierea endometrului și toate celelalte FP, fie pentru măsurătorile US, fie pentru cele histologice. Aria sub curbă a fost de 0,949 pentru US și de 0,953 pentru histologie pentru fibroamele din cavitatea endometrială (figura 2).
Corelația dintre măsurătorile ecografice și histologice a fost apropiată de 1, indicând că măsurătorile ecografice și histologice sunt corelate pozitiv (0,954 P=0,000) (corelație Pearson).
5. Discuție
Autorii au constatat că grosimea FP a fost semnificativ diferită în funcție de poziția uterină a LMs. FP a LMs submucoase pare considerabil mai groasă în comparație cu cele ale LMs intramurale și subseroase. Aceste caracteristici ale FP în funcție de localizarea lor au fost observate atât în US prechirurgicală, cât și în examinările histologice, iar măsurătorile US și histologice au fost foarte corelate. Un punct forte major al acestui studiu în comparație cu cel anterior este cohorta mare de paciente implicate.
Fibroamele submucoase au un efect negativ statistic semnificativ asupra ratelor de sarcină clinică, așa cum a fost raportat de o meta-analiză a 13 studii ; studiul a arătat, de asemenea, o măsură mai mică a fibroamelor intramurale asupra ratelor de sarcină clinică. În ceea ce privește ratele de naștere, fibroamele submucoase și intramurale au prezentat un impact negativ. Dimpotrivă, miomii subseroși nu au arătat niciun efect asupra ratelor de sarcină clinică și a ratelor de naștere.
O meta-analiză a lui Pritts et al. a arătat că fibroamele sunt în general legate de o scădere semnificativă din punct de vedere statistic a fertilității, în ceea ce privește ratele de sarcină clinică și de naștere și, simultan, o creștere a ratelor de avort spontan. Fibroamele submucoase au cea mai mare corelație statistică negativă asupra ratelor clinice de sarcină, astfel încât fibroamele intramurale au dus la rate de naștere semnificativ mai mici și la rate mai mari de avort spontan.
Pritts et al. au concluzionat că atât pacientele cu fibroame submucoase, cât și cele cu fibroame intramurale au rezultate reproductive mai slabe în comparație cu pacientele fără fibroame.
Astfel, LM submucoși și intramurali sunt mai implicați pentru cazurile de sterilitate și infertilitate din cauza alterării cavității uterine și a contractilității, în timp ce fibroamele subseroidale nu par să genereze nicio problemă evidentă de fertilitate.
Aceste concluzii chirurgicale au intrat în conflict cu studiile care se concentrează pe receptivitatea endometrială în uteri cu fibroame submucoase, care arată îndepărtarea chirurgicală a fibroamelor intramurale fără nicio îmbunătățire a rezultatelor. Rackow et al. au raportat că markerii receptivității endometriale scad semnificativ în fibroamele submucoase, în timp ce același lucru este evident în cazul fibroamelor intramurale , în special pentru gena HOXA10. După miomectomii intramurale, Unlu et al. au observat o creștere semnificativă din punct de vedere statistic a acestor markeri de receptivitate, dar, din păcate, nu au observat un astfel de efect în cazul miomectomiilor submucoase. În general, există doar aceste două studii în ceea ce privește receptivitatea endometrială și miomectomia. Deși dovezile sunt încă minime, presupunem că un factor de îmbunătățire a ratelor de implantare după îndepărtarea fibromurilor intramurale și submucoase este îmbunătățirea profilului de implantare. Deși, conservarea pseudocapsulei nu obține complicații postoperatorii timpurii și rate bune de fertilitate , trebuie efectuate noi studii în ceea ce privește rolul conservării pseudocapsulei fibromului și a markerilor de implantare.
De cealaltă parte, multe alte teorii au fost dezvoltate până în prezent pentru îmbunătățirea ratelor de fertilitate după miomectomia submucosală. Horne et al. au trecut în revistă teoria, ca fiind distorsiunea mecanică a cavității endometriale, întreruperea zonei de joncțiune din cadrul stratului miometrial, alterarea vasculaturii datorită expresiei anormale a factorilor angiogenici, modificările mediate de inflamație în endometru și, ca ultimă noutate, alterarea factorilor de receptivitate endometrială.
Având în vedere dovezile chirurgicale de mai sus, am putut corela grosimea mai mare a FP în LM submucos și apoi în LM intramural. Dintre posibilele teorii care au fost propuse pentru a explica modul în care fibroamele pot afecta fertilitatea , deși nu avem o explicație clară a motivului pentru care există o creștere a grosimii FP în LM submucoase și intramurale, trebuie să luăm în considerare aceste dovezi și să le studiem în continuare.
Teoriile noastre formulate cu privire la impactul potențial al grosimii pseudocapsulei în fertilitate pentru investigații viitoare iau în considerare motive mecanice și diferențe în componentele expresiei genetice.
Pudocapsula care înconjoară fibroamele constă din miometrul comprimat care conține nervi și vase de sânge care se continuă în miometrul adiacent . Este posibil ca stroma uterină să nu permită dezvoltarea pseudocapsulei intramurale ca în cazul fibroamelor din apropierea cavității endometriale. În plus, una dintre cele mai frecvent observate modificări histologice endometriale din jurul LM submucoase este atrofia glandulară și ulcerația, care afectează, de asemenea, partea proximală și distală a endometrului de deasupra LM . Este posibil ca cea mai groasă PF a LM submucoase să fie implicată în modificarea endometrială care va reduce în mod constant fertilitatea feminină. Creșterea FP a LM submucoase ar putea reduce și afecta în mod negativ endometrul suprapus, devenind atrofic. Ceea ce nu este clar este dacă creșterea grosimii FP ar trebui să crească, de asemenea, cantitatea contingentului normal de fibre neuroendocrine . În mod normal, atât produsul genic al proteinei 9.5 (PGP9.5), cât și oxitocina nu au demonstrat diferențe semnificative în ceea ce privește densitatea dintre FP și miometrul normal adiacent, indiferent de localizarea fibromului în uter. Fibrele nervoase neuroendocrine PGP9.5 imunoreactive pot fi implicate în fiziopatologia LM uterine și afectează contractilitatea musculară, peristaltismul uterin și vindecarea musculară.
De cealaltă parte, vasculatura pseudocapsulei prezintă o dezordine în arhitectura vasculară cu absența paralelismului vaselor și distanțe intervasculare variabile. Densitatea diferită a vaselor pe spațiu a indicat o ramificare vasculară anormală a pseudocapsulei, iar unii pereți vasculari fără întrerupere au indicat tortuozitatea vaselor. Au existat spații vasculare, care nu comunicau cu alte vase (vase „cul-de-sac”). Toate datele anterioare prezintă caracteristicile geometrice ale vaselor neoplasmului malign . De cealaltă parte, se exprimă diferențe în profilul genetic între fibroame și endometrul adiacent. Expresia promotorilor angiogenezei este redusă în comparație cu miometrul, în timp ce precursorul inhibitorului angiogenezei are o expresie redusă în raport cu endometrul. Acest lucru explică densitatea microvasculară redusă în fibromuri în raport cu endometrul. Evident, trebuie efectuată o analiză extinsă de microarray între fibroamele cu localizări diferite, pseudocapsulele sale și endometrul adiacent. Pseudocapsulele din diferite locații trebuie să fie examinate ca țesuturi diferite. Având în vedere datele actuale, angiogeneza pseudocapsulelor este crescută, chiar mai mult decât cea a miometrului din apropiere . Din aceste date, aceasta este mandatată din miometru, dar nu și din fibrom, în timp ce rezultatele secvenței MED12 între pseudocapsulă și fibrom, indică originea nontumorală a pseudocapsulei . În plus, tumorile solitare și multiple ar trebui analizate în seturi diferite, deoarece fibroamele multiple își au originea în mecanismele asociate MED-12, în timp ce acest lucru nu este cazul celor solitare .
Pentru importanța FP în fiziologia musculară a miometrului, în cazul LMs submucoase, tratamentul chirurgical ar putea să nu fie adecvat în FP sparing, pentru a salva pachetul neurovascular al LMs. Având în vedere faptul că FP ar trebui să fie conservat în timpul procedurii de miomectomie, felierea histeroscopică clasică în contextul miometrului nu ar putea asigura o abordare de „economisire a miometrului” și, prin urmare, integritatea pseudocapsulei sale. Recent, miomectomia histeroscopică cu „buclă rece” a fost raportată ca fiind o procedură sigură și eficientă pentru îndepărtarea LM submucoase cu dezvoltare intramurală. O astfel de tehnică permite identificarea și conservarea PF (figura 3) și a miometrului sănătos din jur în mod mecanic, tăind punțile conjunctive ale PF care ancorează LM la miometru, fără a utiliza electricitate. Într-o analiză retrospectivă a unei cohorte mari de paciente care au fost supuse miomectomiei cu ansa rece, Mazzon et al. au raportat o rată de sinechii postoperatorii de 4,29%, dintre care 3,94 au fost sinechii ușoare îndepărtate cu vârful histeroscopului în timpul histeroscopiei de urmărire, la 2 luni după operație. Autorii au raportat că prezervarea FP și a integrității miometriale a fost asociată cu foarte puține complicații chirurgicale și cu o vindecare îmbunătățită, cu reducerea riscului de ruptură uterină și cu rate bune de fertilitate și rezultate bune ale nașterii .
În ceea ce privește LM intramurale, au fost deja publicate studii care evidențiază importanța tehnicii intracapsulare pentru a păstra integritatea miometrului în timpul enucleării LM, cruțând pseudocapsula (Figura 4) . În lumina rezultatelor studiului și a rapoartelor anterioare, autorii au afirmat că FP ar trebui să fie întotdeauna păstrată, pe cât posibil, în timpul procedurii de miomectomie, pentru a avea o mai bună cicatrizare a miometrului și un rezultat mai bun în ceea ce privește fertilitatea succesivă .
6. Concluzii
Considerând interesul tot mai mare pentru LM și implicațiile lor asupra fertilității, evaluarea FP ar putea deschide noi perspective în cercetarea clinică și în tratamentul miomului uterin, datorită rolului său neuroendocrin și biologic asupra miometrului și asupra vindecării miometrice postchirurgicale. Rezultatele noastre confirmă diferența relevantă a grosimii FP, în special îngroșată sub endometru pentru LM submucoși. Având în vedere că LM submucoase sunt descrise în mare măsură din punct de vedere științific ca fiind cauza sterilității și a infertilității, FP ar trebui să fie mai mult investigată pentru o eventuală importanță a prezervării sale în vederea îmbunătățirii fertilității, de asemenea în corelație cu vindecarea post-miomectomie și evitarea, de exemplu, a aderenței intrauterine. Studiile viitoare ar trebui să se concentreze asupra corelației dintre volumul LMs și grosimea FP, cantitatea de neurofibre și rolul său asupra rezultatelor medicale, chirurgicale și de fertilitate.
Conflicte de interese
Autorii certifică faptul că nu există conflicte de interese reale sau potențiale în legătură cu acest articol și dezvăluie orice interese sau conexiuni financiare, directe sau indirecte, sau alte situații care ar putea ridica problema prejudecății în activitatea raportată sau în concluziile, implicațiile sau opiniile declarate, inclusiv surse de finanțare comerciale sau de altă natură pertinente pentru autorii individuali sau pentru departamentele sau organizațiile asociate, relații personale sau concurență academică directă.
.