Folic Acid Supplementation to Prevent Recurrent Neural Tube Defects: 4 miligrame este prea mult

Abstract

Câteva practici medicale au fost înrădăcinate în obiceiuri timp de decenii, mult timp după ce a fost stabilită „dovada” că erau eficiente. Este necesară reevaluarea periodică a acestor practici, deoarece teoriile și cercetările mai noi pot contesta dovezile pe care s-au bazat. Un exemplu este practica veche de zeci de ani de a recomanda un supliment de 4 mg (4.000-µg) de acid folic femeilor care prezintă risc de malformații recurente ale tubului neural (NTD) în timpul sarcinii. Această recomandare s-a bazat pe rezultatele unui studiu clinic randomizat din 1991. De atunci, mai multe studii au confirmat utilitatea a 400-800 µg de acid folic în reducerea atât a riscului primar, cât și a celui recurent de NTD, dar niciun studiu nu a stabilit o reducere suplimentară a riscului cu doze mai mari de 1 mg. Înțelegerea actuală a metabolismului acidului folic în timpul sarcinii sugerează că la doze mai mari, peste ∼1 mg, nu există o absorbție crescută. Dovezile recente sugerează că este posibil ca suplimentarea cu 4 mg de acid folic să nu fie mai eficientă decât dozele mai mici pentru prevenirea NTD-urilor recurente. Astfel, recomandăm că este timpul ca medicii să își reexamineze încrederea în această recomandare învechită și să ia în considerare utilizarea recomandărilor actuale de 400-800 µg pe zi pentru toți pacienții, împreună cu evaluarea statusului de folat matern.

© 2018 S. Karger AG, Basel

Introducere

Defectele de tub neural (DTN) sunt malformații congenitale ale craniului sau ale coloanei vertebrale care rezultă din eșecul închiderii normale a tubului neural în timpul sarcinii timpurii . NTD sunt una dintre cele mai frecvente anomalii congenitale din SUA, cu o prevalență de 6,5 la 10.000 de nașteri vii în perioada 2009-2011 . În ultimii 100 de ani, incidența NTD a scăzut constant, secundar unei nutriții mai bune și screeningului cu alfa-fetoproteină serică maternă și acum cu ultrasunete .

NTD-urile sunt o afecțiune multifactorială, cu factori de risc de predispoziție genetică și diverse expuneri de mediu, cel mai influent fiind aportul matern scăzut de folat periconcepțional . Principalele surse de folat sunt folatul prezent în mod natural în alimente, suplimentele alimentare de acid folic și alimentele îmbogățite cu acid folic. În SUA, produsele din cereale sunt îmbogățite cu acid folic din 1998 . Acest program de fortificare a avut un mare succes în scăderea incidenței NTD în populația SUA, independent de consumul de suplimente suplimentare de acid folic .

The US Preventative Services Task Force (USPSTF) recomandă un supliment zilnic de 400-800 µg de acid folic pentru toate femeile care planifică sau sunt capabile să rămână însărcinate . Un supliment mult mai mare, de 4 mg, este recomandat pentru femeile considerate cu risc ridicat pentru o NTD, în special cele cu o sarcină anterioară complicată de o NTD . Aici, reevaluăm dovezile care susțin recomandarea suplimentelor de 4 mg în rândul femeilor cu risc ridicat de NTD pentru a determina dacă este eficientă sau chiar necesară.

Acidul folic și defectele tubului neural

Intervențiile de îmbogățire a alimentelor și studiile clinice arată în mod constant că creșterea aportului de acid folic al femeilor în perioada periconcepțională duce la o scădere a prevalenței NTD . Cu toate acestea, mecanismele exacte prin care folatul poate acționa pentru a preveni NTD nu au fost încă determinate. Folatul are un rol major ca o coenzimă în numeroase căi biochimice implicate în metabolismul cu un singur carbon (metilarea), inclusiv în sinteza ADN, ARN și a anumitor aminoacizi. Cantități mai mari de folat sunt necesare în timpul sarcinii din cauza ratei rapide de creștere și dezvoltare celulară și tisulară pentru mamă, placentă și făt. Cantitățile inadecvate de folat în această perioadă pot inhiba sau afecta sinteza ADN-ului și alte procese celulare care necesită metilarea, ceea ce poate avea efecte dăunătoare și ireversibile asupra fătului în creștere.

Istoric al recomandării de 4 mg

Laurence et al. au efectuat unul dintre primele studii clinice randomizate care au raportat că suplimentarea cu acid folic a redus riscul de apariție a unei NTD recurente (adică femei care au avut o sarcină anterioară complicată de o NTD). În acest studiu, femeile repartizate în grupul de tratament au primit un supliment zilnic de 4 mg de acid folic înainte de concepție până la începutul sarcinii. Raționamentul pentru alegerea acestei doze nu a fost furnizat de autori și nu au fost testate alte doze . În 1991, Medical Research Council (MRC) Vitamin Study Research Group a publicat un studiu clinic randomizat multicentric de mare amploare, demonstrând că suplimentarea cu 4 mg de acid folic începând înainte de concepție a scăzut riscul de NTD recurent cu 71%, ceea ce echivalează cu un efect protector de 3,5 ori mai mare. Constatările din acest studiu au fost considerate definitive în susținerea suplimentării cu doze mari de acid folic în rândul femeilor cu risc crescut de NTD; cu toate acestea, doza de 4 mg a fost singura doză administrată în cadrul studiului . Raționamentul MRC pentru selectarea acestei doze mari s-a bazat pe constatările lui Laurence et al. și, de asemenea, pe îngrijorarea că, dacă ar fi fost selectate doze mai mici și constatările nu ar fi fost concludente, atunci s-ar putea să nu fi avut ocazia de a repeta studiul cu o doză mai mare .

În 1991, ca răspuns la constatările impresionante ale studiului MRC și ale unor studii mai mici , Centrele pentru Controlul și Prevenirea Bolilor (CDC) au recomandat ca femeile cu o sarcină anterioară complicată de NTD să ia un supliment zilnic de 4 mg de acid folic înainte de sarcinile viitoare . Având în vedere că 4 mg de acid folic reprezintă de 20 de ori doza zilnică recomandată (RDA) pentru femeile care nu sunt gravide și că alte studii au constatat beneficii protectoare folosind doze mai mici de acid folic, o notă editorială din 1991 a declarat că doza de 4 mg era „o recomandare provizorie, în așteptarea unor cercetări suplimentare” . Cu toate acestea, aproape 30 de ani mai târziu, recomandarea rămâne. În prezent, există date extrem de limitate în ceea ce privește eficacitatea suplimentării cu acid folic peste ∼1 mg în prevenirea NTD, în special în rândul femeilor cu risc ridicat. În rândul femeilor care nu sunt considerate cu risc ridicat, s-a demonstrat în mod constant că dozele de 400 până la 800 µg de acid folic reduc în mod eficient riscul de NTD , iar dozele de peste 1 mg nu oferă niciun efect protector suplimentar (tabelul 1) .

Metabolismul acidului folic sugerează că 4 mg este prea mult

Oamenii nu pot produce acid folic și trebuie să îl obțină prin surse alimentare sau suplimentare. Deși uneori sunt utilizate în mod interschimbabil, folatul și acidul folic nu sunt sinonime. Folatul este o vitamină B solubilă în apă (vitamina B9) care se găsește în mod natural în alimente, cum ar fi legumele, citricele și legumele cu frunze verzi. Acidul folic este forma sintetică, oxidată a vitaminei, utilizată în suplimente și alimente îmbogățite. Biodisponibilitatea acidului folic și a folatului diferă foarte mult. Acidul folic, care se află deja într-o formă activă de monoglutamat, este aproape complet biodisponibil, în special atunci când este administrat pe stomacul gol. Folatul alimentar este prezent sub formă de poliglutamat și trebuie să fie digerat în monoglutamați înainte de absorbție, rezultând o biodisponibilitate de ∼50%. Deficiențele de micronutrienți (de exemplu, zincul), combinațiile de alimente consumate în timpul mesei (de exemplu, alcoolul sau alimentele bogate în vitamina C) și metodele de preparare a alimentelor (de exemplu, crud față de gătit sau procesat) pot influența, de asemenea, digestia și absorbția folatului alimentar .

Proteinele de legare a folatului și mecanismele de reabsorbție tubulară din rinichi, precum și din intestinul subțire, rețin folatul necesar și previn pierderile. Excreția excesului de folat are loc în principal prin urină sub formă de cataboliți ai folatului . Atunci când suplimentarea cu acid folic este excesivă, acidul folic nemetabolizat se poate, de asemenea, acumula în ser. Doza exactă la care se întâmplă acest lucru nu este cunoscută și poate diferi de la un individ la altul. Studiile efectuate atât la femeile gravide, cât și la cele care nu sunt gravide, arată că dozele de acid folic mai mari de ∼800-1.000 µg/zi au ca rezultat niveluri detectabile de acid folic nemetabolizat atât în probele de sânge matern, cât și în cele fetale .

Niveluri optime de folat pentru prevenirea defectelor de tub neural

Au fost utilizate mai multe metode, inclusiv biomarkeri sanguini și urinari, pentru a evalua catabolismul folatului și a determina niveluri suficiente de folat pentru prevenirea NTD în timpul sarcinii. Concentrațiile de folat din globulele roșii (RBC) sunt adesea utilizate ca indicator principal al unui nivel adecvat de folat, deoarece acestea sunt corelate cu depozitele de folat hepatic și tisular, reflectând aportul din ultimele 2-3 luni. Deși sunt utilizate nivelurile de folat seric și plasmatic, acestea nu sunt considerate măsurători ideale, deoarece reflectă doar aporturile recente și pot fluctua zilnic. Studiile care au investigat asocierile riscului de NTD cu concentrațiile de folat din RBC arată în mod constant un risc substanțial mai mic în rândul femeilor cu concentrații de 906 nmol/L sau mai mari . Această concentrație este recomandată de Organizația Mondială a Sănătății pentru femeile de vârstă reproductivă pentru a reduce prevalența NTD .

Efectele aportului de folat asupra concentrațiilor de excreție sanguină și urinară în timpul sarcinii au fost, de asemenea, investigate de o serie de studii metabolice . Femeile gravide (∼2-lea trimestru) și cele care nu sunt gravide au fost hrănite cu diete cu 450 și 850 µg/zi de acid folic (furnizat sub formă de folat alimentar și acid folic sintetic) timp de 12 săptămâni. Au fost măsurate concentrațiile de folat din RBC, precum și nivelurile de cataboliți ai folatului urinar și de homocisteină plasmatică . În rândul tuturor femeilor, atât 450 cât și 850 µg de acid folic au dus la concentrații RBC peste 906 nmol/L; concentrațiile medii RBC au fost de 1.453 (±252) nmol/L și 1.734 (±209) nmol/L pentru 450 și, respectiv, 850 µg. Ratele de excreție urinară a cataboliților de folat au fost, de asemenea, similare la toate femeile. Cu toate acestea, în special la doza mai mică de folat, femeile gravide au fost mai eficiente în conservarea folatului în comparație cu femeile care nu sunt gravide. Au fost observate rate mai mari de excreție urinară la toate femeile care au primit 850 µg față de 450 µg, ceea ce sugerează că au fost atinse nivelurile de saturație a reabsorbției de folat din celulele tubulare proximale. În plus, concentrațiile plasmatice de homocisteină (concentrațiile plasmatice ridicate de homocisteină indică niveluri scăzute de folat) au fost chiar mai scăzute la femeile gravide în comparație cu cele care nu sunt gravide, dar nu au fost diferite în funcție de nivelul de suplimentarea cu folat. Această observație sugerează că atât 450 cât și 850 µg/zi de folat au atins sau chiar depășit doza necesară pentru a menține nivelurile plasmatice de homocisteină .

Toxicitatea potențială a acidului folic/folat

Departamentul pentru Agricultură al Statelor Unite ale Americii (USDA) publică aporturile dietetice de referință pentru nutrienți, inclusiv RDA și nivelurile superioare tolerabile de aport (UL). RDA de folat pentru femeile capabile să rămână însărcinate este de 400 µg din suplimente și/sau alimente fortificate, pe lângă consumul unei diete variate care să conțină folat alimentar . RDA de folat în timpul sarcinii este de 600 µg . USDA definește UL ca fiind „cel mai înalt nivel de aport zilnic de nutrienți care este probabil să nu prezinte niciun risc de efecte adverse asupra sănătății pentru aproape toate persoanele din populația generală” . O preocupare cu privire la excesul de folat este potențialul de a masca și de a exacerba neuropatia la cei cu deficiență de vitamina B12 . Pe baza acestui risc, UL de folat în timpul sarcinii este de 1 mg din suplimente/alimente îmbogățite pentru femeile de 19 ani și peste . UL este de 800 µg /zi pentru femeile cu vârsta cuprinsă între 14 și 18 ani .

Există dovezi limitate și inconsecvente pentru a determina efectele adverse ale unor niveluri ridicate de suplimentarea cu acid folic pentru mamă sau făt. Studiile observaționale au raportat un risc crescut de fisură palatină, avort spontan, tulburări de dezvoltare psihomotorie și probleme respiratorii în copilărie în cazul utilizării unor doze mari de acid folic . Aporturile de 800 µg până la 5 mg de acid folic din suplimente au fost asociate cu un risc crescut de apariție a cancerului și de mortalitate .

Fortificarea alimentelor poate contribui substanțial la aportul de folat al femeilor și poate furniza deja acid folic adecvat pentru a preveni NTD . Într-o analiză recentă a femeilor de vârstă reproductivă (12-49 de ani) care au participat la NHANES 2007-2012, mai mult de trei sferturi au avut concentrații optime de folat RBC de ≥906 nmol/L. Concentrațiile medii de folat RBC au fost mai mari în rândul acelor femei care au raportat că au luat suplimente în comparație cu cele care nu au luat; cu toate acestea, chiar și în rândul celor care nu foloseau suplimente, concentrațiile medii au fost > 900 nmol/L .

Concluzii și recomandări

Recomandarea unei doze zilnice de 4 mg de acid folic pentru a preveni NTD recurente a fost arbitrară și nejustificată în urmă cu 25 de ani, dar a continuat ca „dogmă” chiar și în literatura recentă . În prezent, nu există dovezi fiabile că este mai eficientă decât 1 mg, sau chiar mai puțin, în prevenirea NTD primare și recurente, în special în contextul fortificării alimentelor. Având în vedere (1) ratele scăzute de absorbție a dozelor mari de acid folic, (2) îngrijorarea cu privire la potențialele efecte adverse ale dozelor mari asupra sănătății și (3) costul crescut al suplimentelor, este timpul să se reconsidere recomandarea dozei de 4 mg.

Ar trebui să se ia în considerare modificarea protocolului clinic utilizat pentru tratarea femeilor cu risc de NTD recurent pentru a reflecta nevoia fiziologică individuală a femeii de folat pe baza statusului său de folat. În prezent, suplimentele de acid folic în doze mari sunt prescrise tuturor femeilor cu risc, fără evaluarea statusului lor de folat. Propunem ca medicii să măsoare concentrațiile de folat din RBC ca parte a îngrijirii preconcepționale de rutină și să prescrie nivelul necesar de suplimente de acid folic (până la 1,0 mg) în funcție de nevoile individuale ale femeii, cu scopul de a obține concentrații optime de folat pentru prevenirea NTD. Acest lucru ar putea fi făcut fără informații suplimentare cu privire la aportul de folat/acid folic, variabilitatea genetică în metabolismul folatului (de exemplu, genotipul MTHFR) sau alți factori asociați cu un risc ridicat de NTD . Cu toate acestea, pentru majoritatea sarcinilor care sunt neplanificate, având în vedere nivelurile adecvate de acid folic documentate la marea majoritate a femeilor, aceeași doză zilnică de 400-800 µg ar părea suficientă chiar și pentru cazurile cu risc recurent. Deși studiile clinice pentru reevaluarea dozei de acid folic necesare pentru a preveni NTD recurente în epoca îmbogățirii alimentelor ar fi ideale, este puțin probabil ca acestea să fie efectuate. Astfel, practicienii au nevoie de îndrumări cu privire la modul de gestionare a acestor pacienți în prezent. Revizuirea noastră a dovezilor sugerează că este rezonabil să se utilizeze dozele mai mici de acid folic, mult mai ușor disponibile.

Declarație de dezvăluire

Autorii nu raportează conflicte de interese.

Contacte de autor

Detalii articol / publicație