Frontiers in Neurology

Encefalopatia Traumatică Cronică (CTE) este o boală neurodegenerativă asociată cu proteina tau. S-a înregistrat o creștere a diagnosticului de CTE la atleți, în special la jucătorii de fotbal american, precum și la veteranii militari aflați în situații de luptă (1, 2). Deși CTE a fost recunoscută public relativ recent, a fost descrisă pentru prima dată ca sindromul „punch drunk” într-un articol clasic al lui Martland et al. (3). Raportul se axa pe un număr de boxeri care suferiseră lovituri repetate la cap de-a lungul carierei lor și care prezentau atât simptome psihiatrice, cât și deficite severe de memorie și neurocognitive, analoage cu cele ale pacienților cu demență tipică (3). Nomenclatura bolii a evoluat în „dementia pugilistica” (4) și, în cele din urmă, în CTE în 1949 (5).

CTE are o caracteristică neuropatologică unică, alcătuită din acumularea de tau fosforilat (p-tau) în sulci și regiuni peri-vasculare, microgliose și astrocitoză. Aceste modificări patologice duc la o neurodegenerare debilitantă progresivă. Pe baza modelului de progresie patologică, CTE este împărțit în patru stadii respective (figura 1). În stadiul I al CTE, creierul pare normal din punct de vedere macroscopic, dar p-tau se găsește într-un număr finit de loci, adesea în cortexul lateral și frontal, precum și proximal față de vasele de sânge mici în profunzimea sulciilor. Este posibil să existe un număr redus de încurcături neurofibrilare (NFT) și neviți în locus coeruleus. În stadiul II, ar putea fi observate anomalii macroscopice localizate. Pe secțiunile anatomice macroscopice și neuroimagistice, se observă mărirea ventriculilor laterali, cavum septum pellucidum cu sau fără fenestrare, precum și paloare a locus coeruleus și substantia nigra. Există focare multiple de p-tau în profunzimea sulciilor și există un model de răspândire emergentă. În stadiul III, majoritatea secțiunilor patologice grosiere prezintă anomalii macroscopice. Există o pierdere globală de greutate a creierului, o atrofie ușoară a lobului frontal și a lobului temporal și o dilatare a ventriculilor. Jumătate dintre pacienții cu CTE prezintă anomalii septale, inclusiv cavum septum pellucidum. Patologia P-tau se răspândește, implicând cortexul frontal, temporal, parietal și insular. În stadiul IV, reducerea greutății creierului este dramatică, fiind raportate greutăți ale creierului de 1.000 g (comparativ cu 1.300-1.400 g în cazul creierelor normale). Există o atrofie profundă a lobilor frontal, temporal medial, precum și a talamiei anterioare. Există, de asemenea, o atrofie a traiectelor de substanță albă. Majoritatea pacienților din stadiul patru au anomalii ale septului. Răspândirea p-tau afectează majoritatea regiunilor, inclusiv cortexul calcarin (7, 8). Anomalii ale proteinei fosforilate 43 kDa TAR de legare a ADN-ului (TDP-43) sunt, de asemenea, observate la majoritatea pacienților cu CTE. Patologia parenchimală TDP-43 este, de asemenea, de natură progresivă, similară cu modelul anatomic de răspândire a p-tau. Imunoreactivitatea TDP-43 se găsește în aproape toate cazurile de boală în stadiul IV (7).

Fenotipul clinic al CTE nu a fost încă clar definit. Următoarele paragrafe prezintă încercările de caracterizare a simptomelor CTE în diferitele stadii ale procesului bolii (tabelul 1). Conform clasificării lui McKee, în stadiul I, un pacient tipic cu CTE este asimptomatic sau se poate plânge de ușoare deficite de memorie pe termen scurt și simptome depresive. Se poate observa o ușoară agresivitate. În stadiul II, starea de spirit și simptomele comportamentale ar putea include izbucniri comportamentale și simptome depresive mai severe. În stadiul III, pacienții prezintă, de obicei, mai multe deficite cognitive, inclusiv pierderi de memorie, deficite de funcționare executivă, disfuncții vizuo-spațiale și apatie. În stadiul IV, pacienții prezintă deficite avansate de limbaj, simptome psihotice, inclusiv paranoia, deficite motorii și parkinsonism.

Jordan și colab. (10) au fost printre primii care au caracterizat clinic boala. Ei au împărțit prezentările clinice ale CTE în trei domenii: comportamental/psihiatric, cognitiv și motor. Domeniul comportamental și psihiatric a inclus agresivitate, depresie, apatie, impulsivitate, iluzii, inclusiv paranoia, și suicidalitate. Domeniul cognitiv a inclus diminuarea atenției și a concentrării, deficite de memorie, deficite de funcționare executivă, disfuncții vizuo-spațiale, deficite de limbaj și demență. În cele din urmă, trăsăturile motorii au constat în disartrie, anomalii ale mersului, ataxie și incoordonare, spasticitate și trăsături de parkinsonism, cum ar fi tremurăturile. Pe baza acestor trăsături clinice, precum și a informațiilor neuropatologice existente, au fost definite patru subtipuri de diagnostic, și anume CTE „Definite”, „Probabile”, „Posibile” și „Improbabile”.

Stern et al. (11), precum și rapoarte de caz conexe (14, 15), diferă în descrierea lor a unui pacient tipic cu CTE, conceptualizând prezentarea clinică în două subtipuri distincte. Primul subtip a prezentat în principal modificări comportamentale și ale dispoziției, iar celălalt a prezentat în principal tulburări cognitive. Marea majoritate a subtipului de dispoziție/comportament a dezvoltat deficite cognitive pe măsură ce boala a progresat. Cu toate acestea, relativ puțini pacienți din grupul cognitiv au prezentat modificări ale dispoziției sau comportamentului pe parcursul bolii. În studiul realizat de Stern et al. (11), pacienții din grupul cognitiv au avut o probabilitate semnificativ mai mare de a dezvolta demență. De asemenea, aceștia erau semnificativ mai în vârstă la momentul diagnosticării, în comparație cu pacienții din grupul de dispoziție/comportament. Subgrupul comportamental al pacienților cu CTE poate semăna cu pacienții care suferă de demență frontotemporală cu variantă comportamentală (bvFTD), ceea ce face ca diagnosticul clinic să fie mai dificil. Cu toate acestea, manifestările comportamentale tipice caracteristice bvFTD, cum ar fi apatia și dezinhibiția, nu sunt adesea observate la pacienții cu CTE (11, 16). Având în vedere eterogenitatea inerentă a bvFTD, precum și natura taupatică similară a ambelor boli, distincția dintre bvFTD și CTE reprezintă o provocare de diagnosticare.

Dintre simptomele comportamentale ale CTE, asocierea dintre sinucidere și CTE rămâne un subiect analizat în literatura de specialitate. Studii anterioare, cum ar fi seria de cinci sportivi profesioniști cu un diagnostic confirmat de CTE raportată de Omalu et al. (17), au sugerat o relație puternică între CTE și sinucidere. Autorii au sugerat, de asemenea, că etiologia comportamentului sinucigaș/parasuicid în populația CTE s-ar putea datora parțial tauopatiei sub formă de încurcături neurofibrilare și fire neuronale în nucleele strategice ale creierului limbic, cum ar fi locus ceruleus. Maroon et al. (18), au analizat 153 de cazuri confirmate patologic de CTE publicate între 1954 și 2013. Aceștia au raportat că prevalența sinuciderii în populația CTE și a deceselor accidentale a fost de 11,7 și 17,5 %, semnificativ mai mare decât nivelurile populației generale de 1,5 și, respectiv, 4,8 % (18). Susținătorii punctului de vedere opus sugerează că sinuciderile au fost raportate mai ales în stadiile mai timpurii ale CTE, iar asocierea dintre evoluția bolii și sinucidere rămâne neclară în acest moment (19).

Într-o metaanaliză a 158 de studii de caz realizată de Gardner et al. (12), simptomele clinice ale CTE au fost împărțite în simptome CTE „clasice” vs. simptome CTE „moderne”, pentru a face o distincție între o descriere mai veche a cazurilor de CTE centrată mai ales pe boxeri, în comparație cu o descriere clinică mai evoluată care se aplică și jucătorilor profesioniști de fotbal american. În timp ce simptomele CTE „clasice” includeau, de obicei, disartrie, dificultăți de mișcare și, mai târziu, o evoluție către deficite de memorie, tabloul CTE „modern” includea, de asemenea, simptome neuropsihiatrice, cum ar fi simptome depresive, paranoia, retragere și izolare socială, compromiterea judecății și agresivitate. Deficitele cognitive, cum ar fi declinul memoriei, disfuncția executivă, limbajul și deficitele de procesare a informațiilor, apar mai târziu în cursul procesului de boală (12).

Din moment ce definiția CTE depinde în primul rând de caracteristicile patologice, există un termen clinic alternativ propus de Montenigro et al. (13), care descrie sechelele clinice ale TBI-urilor repetitive, și anume sindromul de encefalopatie traumatică (TES). Autorii au bazat această clasificare pe o analiză a 202 cazuri publicate. TES este un diagnostic mai cuprinzător și poate fi subîmpărțit în patru subcategorii, inclusiv TES varianta comportamentală/emoțională, TES varianta cognitivă, TES varianta mixtă și TES demență. Diagnosticul TES propus s-a bazat pe existența a cinci criterii generale, trei caracteristici clinice de bază și nouă caracteristici de susținere. Utilizând biomarkerii* existenți (tabelul 1), au fost propuși calificative de diagnostic suplimentare, care au inclus TES „Probabil”, „Posibil” și „Improbabil” (9, 13). Diagnosticul propus pentru TES conținea, de asemenea, calificative temporale și a inclus „evoluție progresivă”, „evoluție stabilă” și „evoluție necunoscută/inconsistentă”. În cazul în care prezentarea clinică includea, de asemenea, semne motorii, cum ar fi parkinsonismul, se adăuga și modificatorul „cu caracteristici motorii”.

În timp ce înțelegerea noastră a CTE crește, există o serie de provocări și critici care trebuie abordate. O ipoteză ca alternativă la fenomenul CTE, este o teorie a diminuării „rezervei cognitive”. Teoria afirmă că neurotraumele repetitive duc la o reducere a rezervei cognitive și la accelerarea dezvoltării unei tulburări neurodegenerative subiacente (20, 21). Dacă această teorie ar fi adevărată, aceasta ar implica faptul că CTE și AD se află în același spectru neuropatologic. Această afirmație merită o analiză suplimentară. Similar cu AD, izoformele Tau din CTE constau, de asemenea, în amestecul de izoforme cu trei repetări (3R) și patru repetări (4R). Cu toate acestea, conform unui raport recent al lui Falcon et al. (22), filamentele tau extrase din creierul pacienților cu CTE conțin, de asemenea, o regiune unică de ß-helix cu o cavitate hidrofobă, care nu este prezentă în creierul pacienților cu AD. Cavitatea conține un cofactor suplimentar care se crede că joacă un rol funcțional în propagarea tau. Falcon et al. (22) sugerează că localizarea incluziunilor tau în apropierea vaselor de sânge, sugerează că cofactorii necesari pentru asamblarea tau pot traversa bariera hematoencefalică după traumatismul cranian. Autorii susțin, de asemenea, că faptul că traumatismele cerebrale duc la CTE doar la un subgrup de populație rănită, ar putea fi legat de nivelul mai ridicat al cofactorilor la persoanele mai susceptibile. Acești cofactori ar putea oferi o țintă terapeutică pentru prevenirea asamblării tau și a dezvoltării CTE după rănire (22).

O teorie alternativă propune că simptomele psihiatrice, cum ar fi depresia și furia raportate la pacienții cu CTE, sunt independente de procesul bolii CTE și sunt raportate în mod co-fondat. Susținătorii acestei ipoteze au citat studii anterioare, cum ar fi cel raportat de Weir et al. (23), în care 1.063 de foști jucători NFL au fost întrebați dacă au avut accese de furie. S-a raportat că 30,7% dintre jucătorii cu vârste cuprinse între 30 și 49 de ani și 29,3% dintre jucătorii cu vârste de 50 de ani sau mai mari au raportat accese de furie. Cu toate acestea, autorii au remarcat, de asemenea, că măsurile de furie raportate au fost într-adevăr mai mici decât cele raportate pentru populația generală din SUA, care a fost de 54,8% pentru bărbații cu vârste cuprinse între 30 și 49 de ani și de 47,2% pentru bărbații de peste 50 de ani (23). Deși argumentele referitoare la comorbiditatea simptomelor psihiatrice și a bolilor neurodegenerative, cum ar fi CTE, sunt dificil de verificat pe baza constatărilor neuroimagistice și neuropatologice, se pot aplica argumente similare la simptomele psihiatrice ale oricărei afecțiuni neurodegenerative, cum ar fi AD, bvFTD, boala Parkinson (PD) sau scleroza laterală amiotrofică (ALS).

O altă sursă importantă de confuzie diagnostică este delimitarea clinică între CTE și sindromul postcontuzional prelungit (PCS), mai ales având în vedere rapoartele anterioare care indică faptul că ~10-20% dintre persoanele care suferă contuzii, prezintă simptome prelungite. Sindromul post-contuzie cronică (CPCS) se referă la persistența simptomelor PCS care duc la afectarea performanțelor funcționale și, adesea, atletice, care durează mai mult de 1 an. Simptomele CPCS includ dureri de cap, amețeli, deficiențe de atenție, memorie și funcționare executivă, depresie și simptome de iritabilitate (10). King și Kirkwilliam au inventat termenul de „PCS permanent” pentru a se referi la cei cu simptome PCS care persistă în medie 6,9 ani de la contuzia inițială. Mai mult, ei au raportat că un număr semnificativ de pacienți cu PCS permanent (40-59%) aveau, de asemenea, afecțiuni neuropsihiatrice premorbide sau postmorbide, cum ar fi depresia, anxietatea, PTSD și/sau durerea (24). După cum au argumentat Jordan et al. (10), CPCS se distinge din punct de vedere clinic de CTE, pe baza relației sale temporale cu evenimentul contuziv acut. O istorie temporală completă și precisă rămâne esențială în evaluarea neurologică. În plus, cefaleea este o trăsătură centrală a CPCS, dar nu este frecvent raportată în cazul CTE. Deși discutabil, pacienții McKee în stadiile I și II ar putea prezenta dureri de cap, adăugând și mai multă complexitate la posibila suprapunere a CTE & CPCS (9). Diagnosticul CPCS rămâne controversat, deoarece nu este clar dacă este de natură taupatică. Prin urmare, liniile de demarcație ale CPCS și caracteristicile clinice ale stadiilor I și II ale lui McKee nu sunt pe deplin solidificate.

Nu au fost raportate predispoziții genetice clare pentru CTE. Cu toate acestea, gena ApoE4, cel mai cunoscut factor de risc pentru boala Alzheimer (25), a fost asociată cu deficite cognitive mai mari și cu o perioadă de recuperare mai îndelungată după un traumatism cranio-cerebral (TCC) (11). Un studiu efectuat pe un grup de boxeri a raportat rezultate mai grave la persoanele care poartă cel puțin o alelă ApoE4 (26). În schimb, ApoE3 ar putea conferi neuroprotecție, chiar și în prezența unei patologii CTE progresive (15). Un alt factor de protecție propus, asociat cu o recuperare mai favorabilă după TCC, este rezerva cognitivă, măsurată prin IQ premorbid și volumul intracranian total (27). Alți candidați genetici pentru studii suplimentare includ gena proteinei tau asociată microtubulilor (MAPT), gena progranulinei (GRN) și gena cadrului deschis de citire 72 (C9ORF72) de pe cromozomul nouă (11).

Sinergia patologică a taupatiei și a neuroinflamării este din ce în ce mai mult recunoscută. Se crede că secreția extracelulară de tau hiperfosforilat activează microglia și astrocitele, ceea ce duce la producerea de citokine proinflamatorii, cum ar fi IL1ß și TNFa, care, la rândul lor, duc la activarea kinazelor tau, cum ar fi p38 și cdk5, și la continuarea fosforilării tau. Acest proces creează un ciclu vicios perpetuu de tauopatie și neuroinflamare (28). Având în vedere asocierea solidă dintre leziunile cerebrale traumatice repetitive și riscul de TCC (1), tratamentul în timp util al TCC ar putea diminua dezvoltarea TCC. Natura proinflamatorie a TCC a fost raportată anterior (13), iar agenții antiinflamatori, cum ar fi minociclina cu N-acetilcisteină, un puternic antioxidant, administrați în intervale de timp acute și subacute după TCC, oferă un regim terapeutic promițător (29, 30). Elaborarea unui protocol sensibil la timp, asemănător algoritmului de tratament pentru accidentul vascular cerebral ischemic, ar putea măsura rezultatul pe termen lung în recuperarea după TCC și prevenirea dezvoltării patologiei ulterioare a CTE (29).

În prezent, nu există medicamente care să modifice boala pentru CTE, ceea ce face ca prevenirea să fie cea mai eficientă modalitate de combatere a acestei boli neurodegenerative debilitante (31). Având în vedere frecvența coliziunilor la cap în sporturile de contact, cum ar fi fotbalul american, prevenirea traumatismelor craniene va necesita o schimbare culturală în modul în care este predat și practicat acest sport. Antrenarea pentru tehnici de practică sigure, cum ar fi placarea și lovirea în condiții de siguranță, sancționând în același timp loviturile imprudente, va oferi beneficii măsurabile. Alte schimbări trebuie să includă crearea unui mediu de siguranță, în care jucătorii sunt încurajați să raporteze simptomele arbitrilor, antrenorilor, precum și medicilor echipei. În plus, stabilirea unui profil neurocognitiv de bază ar putea fi folosit ca marker de referință clinică pentru a urmări schimbările în prezentarea neuropsihiatrică a jucătorilor. Este de datoria medicilor echipei să retragă de pe teren jucătorii care au suferit chiar și un TCC ușor necomplicat pentru o evaluare suplimentară (32).

Există o serie de provocări existente legate de TCC care trebuie abordate. Deși incidența contuziilor legate de sport a fost raportată ca fiind cuprinsă între 1,6 milioane și 3,8 milioane, incidența și prevalența CTE rămân în mare parte necunoscute (33). O explicație pentru această lipsă de cunoștințe se datorează probabil faptului că sportivii expuși la lovituri subcontuzive cumulative, care exercită o forță suficientă pentru a conferi leziuni neuronale, dar care inițial nu prezintă simptome clinice evidente, nu sunt adesea evaluați sau diagnosticați în timp util (34). Studiile prospective la scară largă, cum ar fi urmărirea sportivilor cu multiple TCC pe o perioadă prestabilită, ar contribui la înțelegerea noastră a cursului natural și a fenomenologiei bolii. CTE ajunge din ce în ce mai mult în atenția publicului prin intermediul mass-mediei. Sunt necesare eforturi continue pentru a diagnostica, evalua și trata această boală devastatoare. Progresul exponențial al tehnicilor de neuroimagistică și înțelegerea mecanismelor neuropatologice ale bolii vor duce la un diagnostic mai precoce și la intervenții terapeutice în timp util.

Contribuții ale autorului

Autorul confirmă că este singurul contribuitor al acestei lucrări și a aprobat-o pentru publicare.

Declarație privind conflictul de interese

Autorul declară că cercetarea a fost efectuată în absența oricăror relații comerciale sau financiare care ar putea fi interpretate ca un potențial conflict de interese.

Recunoștințe

Autorul recunoaște marele sprijin, îndrumarea și mentoratul Dr. Stephen Strittmatter.