În studiul de față, am demonstrat pentru prima dată că Hct, Hb și RBC sunt asociate cu funcția vasculară și structura vasculară la bărbați. Raportul odds ratio ajustat de a se afla în tertipul scăzut al NID a fost semnificativ mai mare în grupurile cu Hct < 42,9% și ≥ 49,0%. Raportul odds ratio ajustat de a fi în tertila scăzută a NID a fost semnificativ mai mare în grupul < 13 g/dL Hb, 14,0-14,9 g/dL Hb și ≥ 17,0 g/dL Hb. Raportul de șanse ajustat de a se afla în tertila scăzută a NID a fost semnificativ mai mare în grupurile < 4,19 × 106/μL și ≥ 5,40 × 106/μL RBCs. În plus, raportul odds ratio ajustat de a fi în tertila scăzută a IMT brahiale a fost semnificativ mai mic în grupurile < 39,9% Hct decât în grupul 46,0-48,9% Hct. Raportul odds ratio ajustat de a se afla în tertila scăzută a IMT brahiale a fost semnificativ mai mic în grupurile cu < 14,9 g/dL Hb decât în grupul cu 16,0-16,9 g/dL Hb. Hct de 42,0-49,4%, Hb de 14,7-16,8 g/dL și RBC de 4,82-5,24 × 106/μL pot fi nivelurile țintă optime pentru menținerea funcției vasculare și a structurii vasculare.
În studiul de față, Hct de 42,0-49,4% a fost cea mai bună sub aspectul funcției musculaturii netede vasculare. Mai multe studii au arătat că nivelurile ridicate de Hct au fost asociate cu un risc crescut de boli cardiovasculare1,2,2,3. Pe de altă parte, relația dintre nivelurile scăzute de Hct și bolile cardiovasculare este controversată. Gagnon și colab. au arătat că au existat relații în formă de J sau U între Hct și morbiditatea și mortalitatea prin evenimente cardiovasculare1. După ajustarea factorilor de risc, a existat un risc semnificativ crescut de boală cardiovasculară în grupul Hct ridicat, dar nu și în grupul Hct scăzut la bărbați. Gotoh et al. au arătat că nivelurile scăzute de Hct au fost asociate cu accidentul vascular cerebral hemoragic3. Efectele Hct, Hb și RBC asupra funcției vasculare și a structurii vasculare sunt neclare. În studiul de față, am demonstrat că atât nivelurile scăzute, cât și cele ridicate de Hct, Hb și RBC au fost asociate cu disfuncția musculaturii netede vasculare. Vosseler și colab. au arătat că vâscozitatea sângelui, care a fost calculată folosind contul Hct și proteinele plasmatice, a fost corelată negativ cu FMD la pacienții fără boală coronariană, în timp ce nu a existat o relație semnificativă între vâscozitatea sângelui și FMD la pacienții cu aterocleroză15. Discrepanța dintre rezultatul studiului nostru și rezultatele studiilor anterioare în ceea ce privește relația dintre funcția vasculară și hematocrit se datorează numărului diferit de subiecți și caracteristicilor diferite ale subiecților. Numărul de subiecți a fost mai mare în studiul de față decât în studiile anterioare. Participanții la studiul nostru au fost înrolați dintr-o populație generală, inclusiv pacienți cu boli cardiovasculare. În mod interesant, Giannattasio et al. au arătat că scăderile acute ale Hct de la 39,9 ± 0,8% la 37,1 ± 0,4% și ale Hb de la 13,3 ± 0,3 la 12,2 ± 0,4 g/dL, după prelevarea a 500 ml de sânge și perfuzia a 500 ml de soluție salină, au afectat funcția vasculară la pacienții cu hemocromatoză16. La subiecții cu Hct de < 48,9%, Hct a fost corelată pozitiv cu FMD și NID, iar Hct a fost un predictor independent al NID. Aceste constatări sugerează că subiecții cu niveluri ridicate sau scăzute de Hct, Hb și hematii au un risc ridicat de disfuncție vasculară și ateroscleroză de prognostic.
Sunt postulate câteva mecanisme posibile care stau la baza asocierii Hct scăzute cu funcția musculară netedă vasculară. Este posibil ca dinamica livrării de oxigen la nivelul hemoglobinei și hematocritului să fie asociată cu funcția vasculară. Thorling și colab. au arătat că Hct s-a corelat pozitiv cu tensiunea tisulară de oxigen chiar și în intervalele normale ale nivelurilor de Hct, sugerând că o scădere a Hct duce la o scădere a aportului de oxigen către țesuturi17. Takemoto et al. au arătat că hipoxia a scăzut expresia NO sintetazei endoteliale (eNOS) prin activarea kinazei asociate cu Rho18. Hipoxia cronică afectează disfuncția endotelială prin creșterea inflamației și a stresului oxidativ19,20. Mai multe studii au arătat că Hct se corelează semnificativ cu vâscozitatea21,22. Hct este unul dintre cei mai importanți factori care afectează vâscozitatea sângelui. În plus, vâscozitatea sângelui reglează stresul de forfecare, care este un inductor al producției de NO din endoteliu. Martini și colab. au arătat că animalele cu Hct crescut au prezentat concentrații plasmatice crescute de nitrați/nitriți în comparație cu cele de la animalele de control și de la șoarecii cu eNOS knock-out prin creșterea vâscozității sângelui22. Aceste constatări sugerează că un nivel scăzut al Hct este dăunător pentru funcția vasculară.
Sunt postulate câteva posibile mecanisme care stau la baza asocierii Hct excesiv de ridicate cu disfuncția musculaturii netede vasculare. Lewis și colab. au arătat că pacienții cu eritrocitoză excesivă cauzată de răul de munte cronic la populația de munte din Anzii au prezentat disfuncție endotelială care a fost parțial reversibilă în timpul inhalării de oxigen, sugerând că hipoxia cronică poate induce disfuncție endotelială la pacienții cu eritrocitoză excesivă23. În plus, vâscozitatea ridicată a sângelui cauzată de niveluri ridicate de Hct, precum și vâscozitatea scăzută a sângelui cauzată de niveluri scăzute de Hct au indus o tensiune tisulară scăzută a oxigenului. În conformitate cu legea Hagen-Poiseuille, fluxul sanguin depinde de vâscozitatea sângelui și de raza vaselor. Rezistența vasculară periferică totală este specificată de vâscozitatea sângelui și de debitul cardiac. Fowler et al. au arătat că vâscozitatea ridicată a determinat un debit cardiac scăzut24. Aceste constatări sugerează că nivelurile ridicate de Hct pot induce o tensiune tisulară de oxigen prin rezistență vasculară periferică ridicată și debit cardiac scăzut. Aceste constatări sugerează, de asemenea, că un nivel ridicat de Hct poate fi unul dintre factorii disfuncției vasculare.
S-a demonstrat că hematii afectează direct funcția endotelială prin intermediul căii eNOS/NO și a bioactivității de tip NOS și a producției de specii reactive de oxigen25,26,27. Cortese-Krott și colab. au arătat că eritrocitele conțin eNOS și produc NO la subiecții sănătoși, precum și la pacienții cu boală coronariană și că FMD s-a corelat în mod semnificativ cu expresia eNOS și activitatea eNOS în eritrocitele acestor subiecți25. În plus, Zhou et al. au arătat noi mecanisme prin care funcția endotelială a fost afectată în cazul diabetului zaharat de tip 2 prin activarea arginazei 1 a RBC și creșterea producției de specii reactive de oxigen27. Aceste constatări sugerează că funcția RBC în sine joacă un rol important în patogeneza, menținerea și dezvoltarea aterosclerozei prin reglarea funcției vasculare, ceea ce duce la boli cardiovasculare și evenimente cardiovasculare. Din nefericire, studiul nostru nu a avut informații privind funcția RBC, cum ar fi calea eNOS/NO, activitatea NOS like și stresul oxidativ. Evaluarea funcției RBC ar permite formularea unor concluzii mai specifice privind rolul RBC, altele decât numărul de RBC în funcția vasculară.
Simplu, NID este evaluat prin răspunsul arterei brahiale la administrarea sublinguală de nitroglicerină. Cu toate acestea, credem că răspunsul vascular la NO exogen reflectă funcția musculară netedă vasculară, deoarece NO acționează în cele din urmă asupra celulelor musculare netede vasculare. Într-adevăr, NID a fost utilizat pe scară largă ca indicator al funcției musculare netede vasculare. Mai mulți cercetători au arătat că răspunsul vascular la acidul nitric, inclusiv la nitroglicerină, reflectă funcția musculară netedă vasculară în artera brahială și în artera coronariană a oamenilor și în artera aortă izolată a animalelor de laborator28,29,30. S-a demonstrat că NID este afectată la pacienții cu factori multipli de risc cardiovascular și că servește drept predictor independent al evenimentelor cardiovasculare12,31. Considerăm că reducerea răspunsului mușchilor netezi vasculari evaluat prin NID poate fi definită, de asemenea, ca disfuncție a mușchilor netezi vasculari.
Recent, unele studii au arătat că pacienții cu diabet zaharat de tip 2 care au primit un inhibitor al cotransportatorului sodiu-glucoză 2 în plus față de terapia convențională au avut rate semnificativ mai mici de morbiditate și mortalitate cardiovasculară decât pacienții cu diabet zaharat de tip 2 care au primit un placebo în plus față de terapia convențională32,33,34. Studiul EMPA-REG OUTCOME a arătat că modificările Hct (creștere cu 5,0 ± 5,3% față de valoarea inițială de 41,3 ± 5,7%) și Hb (creștere cu 0,8 ± 1,3 g/dL față de valoarea inițială de 13,5 ± 1,5 g/dL) în limitele normale ar putea fi mediatori importanți ai reducerii induse de empagliflozin a incidenței evenimentelor cardiovasculare, inclusiv a mortalității cardiovasculare35. În studiul de față, Hct a fost corelată pozitiv cu FMD și NID la subiecții cu Hct < 48,9%, care a fost o variabilă independentă a NID în analiza multivariată. În plus, nivelul Hct de 42,0-49,4%, nivelul Hb de 14,7-16,8 g/dL și nivelul RBC de 4,82-5,24 × 106/μL pot fi nivelurile țintă optime pentru menținerea funcției vasculare. O creștere a nivelului Hct până la 49,4% poate reduce incidența evenimentelor cardiovasculare.
În studiul de față, odds ratio-ul ajustat de a fi în tertipul scăzut al IMT brahiale a fost semnificativ mai mic la < 37.0% Hct grup și 37,0-39,9% Hct decât în grupul 46,0-48,9% Hct și a fost semnificativ mai mic în grupurile < 13,9 g/dL Hb și 14,0-14,9 g/dL Hb decât în grupul 16,0-16,9 g/dL Hb. Raportul odds ratio ajustat de a se afla în tertipul scăzut al baPWV a fost semnificativ mai mic în grupul cu nivel < 3,80 × 106/μL RBCs și 4,60-4,99 × 106/μL RBCs decât în grupul cu nivel 5,00-5,39 × 106/μL RBCs. Lee et al. au arătat că IMT carotidiană s-a corelat pozitiv cu vâscozitatea sângelui și Hct. În studiul lor, vâscozitatea sângelui a fost o variabilă independentă a IMT carotidian în analiza multivariată, în timp ce Hct nu a fost o variabilă independentă a IMT carotidian5. Kawamoto et al. au arătat că nivelurile de Hb nu au fost asociate cu baPWV la bărbați36. Din păcate, relațiile dintre Hct, Hb și RBC cu structura vasculară sunt, de asemenea, controversate. Rolurile Hct, Hb și RBC în structura vasculară trebuie să fie confirmate în viitor în cadrul unor studii clinice de mari dimensiuni.
În studiul de față, grupurile cu niveluri ridicate de Hct, Hb și RBC au prezentat disfuncții ale musculaturii netede vasculare, dar nu o structură vasculară anormală. Este bine cunoscut faptul că alterarea funcției vasculare apare înaintea modificărilor structurii vasculare. Din păcate, nu am avut informații cu privire la durata nivelurilor ridicate de Hct, Hb și RBC. Studiile de cohortă au arătat că un nivel ridicat de Hct în sine a fost asociat cu un risc crescut de boli cardiovasculare1,2,3. NID poate fi un marker mai sensibil decât IMT brahial sau baPWV de boală cardiovasculară la subiecții cu niveluri ridicate de Hct și Hb.
Studiul nostru are o serie de limitări. În primul rând, acest studiu este un design transversal. Prin urmare, nu putem defini relațiile cauzale ale Hct, Hb și RBC cu disfuncția vasculară și structura vasculară anormală. Sunt necesare studii suplimentare pentru a confirma efectele modificărilor nivelurilor de Hct, Hb și RBC asupra funcției și structurii vasculare în perioadele de urmărire pe termen lung, utilizând un design de studiu prospectiv. În al doilea rând, am evaluat relațiile dintre Hct, Hb și RBCs cu funcția și structura vasculară doar la bărbați. Este bine cunoscut faptul că sângerările menstruale afectează nivelurile de Hct, Hb și RBC. Nu am avut informații despre ciclul menstrual atunci când am măsurat funcția și structura vasculară. Prin urmare, am exclus femeile ca subiecți ai studiului. Sunt necesare studii suplimentare pentru a confirma relațiile dintre nivelurile de Hct, Hb și RBC cu funcția și structura vasculară la femei, inclusiv la femeile aflate în premenopauză, precum și la bărbați, după ajustarea ciclului menstrual. În al treilea rând, am definit disfuncția vasculară evaluată prin FMD și cea evaluată prin NID ca fiind tertipuri scăzute de FMD și NID. Utilizarea criteriilor pentru disfuncția vasculară este o modalitate mai bună de a calcula raportul de probabilitate. Cu toate acestea, criteriile de diagnostic pentru disfuncția endotelială evaluată prin FMD și disfuncția musculaturii netede vasculare evaluată prin NID nu au fost stabilite. Prin urmare, am utilizat terții joase ale FMD și NID ca disfuncție vasculară pentru calcularea raportului de probabilitate.
.