HSP cauzează degenerarea capetelor traiectelor cortico-spinale din măduva spinării. Capetele celor mai lungi fibre, care alimentează extremitățile inferioare, sunt afectate într-o măsură mult mai mare decât fibrele către partea superioară a corpului. Deși în mod obișnuit are loc o anumită degenerare a fibrelor care alimentează brațele, majoritatea persoanelor cu HSP nu prezintă simptome la mâini sau brațe.
Traficul deficitar al membranelor celulare, mai ales transportul axonal al macromoleculelor și organitelor, este cel mai bine caracterizat mecanism genetic al HSP. Mai multe proteine, cum ar fi spastina (SPG4) și atlastina-1 (SPG3A), care modelează membranele reticulului endoplasmatic sau ale endosomilor, sunt cunoscute ca fiind astfel de candidate.
Disfuncția mitocondrială este cel de-al doilea proces care duce la apariția HSP-urilor. Paraplegina (SPG7) este un candidat pentru dezvoltarea unei astfel de disfuncții. Aceasta face parte din proteaza m-AAA, un complex proteolitic dependent de adenozin trifosfat (ATP) ̶ situat la nivelul membranei interne mitocondriale, care controlează calitatea proteinelor și reglează asamblarea ribozomilor.
În cele mai multe cazuri de HSP, problema principală poate fi perturbarea capetelor axonilor lungi, cu o pierdere mică sau deloc de mielină și fără mielină anormală. Cu toate acestea, un tip rar de HSP legat de X a fost asociat cu o mutație a genei proteinei mielinei. Pacienții cu această formă de HSP prezintă, în general, dovezi de anomalii ale mielinei, despre care se știe că afectează funcția axonului. Deși este mai puțin probabil ca genele implicate în mielinizarea sistemului nervos central (SNC) să fie implicate în HSP decât cele asociate cu stabilitatea axonală, aceste gene trebuie luate în considerare.
Un studiu realizat de Agosta et al. a sugerat că diferitele tulburări neurologice desemnate ca HSP împărtășesc o cascadă neurodegenerativă comună. Imagistica prin rezonanță magnetică (IRM) a arătat că la pacienții cu tablouri clinice diferite, a existat o implicare similară pentru căile motorii, de asociere și ale substanței albe cerebeloase și pentru măduva cervicală, în raport cu martorii sănătoși.
Genetică
În prezent, au fost identificați mai mult de 80 de loci genetici. Există familii cu pacienți autosomal dominanți și cu pacienți autosomal recesivi și sporadici. Într-un raport privind HSP în Japonia, Koh et al. au afirmat că genele cauzale nu au putut fi găsite la 35% dintre pacienții cu transmitere autosomal dominantă sau la 52% dintre pacienții cu transmitere autosomal recesivă și sporadică.
Majoritatea cazurilor de HSP pur sunt autosomal dominante, în timp ce formele complicate tind să fie autosomal recesive. În ceea ce privește HSP pură, autosomal dominantă, SPG4, SPG3A și SPG6 reprezintă 70-80% din familii.
SPG4 HSP este cea mai frecventă HSP cu moștenire dominantă, reprezentând aproximativ 40% din astfel de cazuri. Hazan și colegii săi au descoperit că mutațiile într-o nouă genă desemnată SPG4 (proteină, spastină) sunt cauza acestei tulburări. Cunoașterea fenotipului SPG4 și a funcției spastinei poate aduce informații utile legate de ipotezele privind degenerarea axonală în SPG4 HSP, cum ar fi instabilitatea directă a citoscheletului, distribuția anormală a mitocondriilor și alte consecințe ale transportului axonal anormal.
Un al doilea HSP autosomal dominant (SPG3A) prezintă o legătură cu banda 14q11-q21 și reprezintă aproximativ 10% din cazuri. Aceasta este, de asemenea, o HSP pură. Simptomele încep de obicei în copilăria timpurie și sunt adesea neprogresive. Testarea genetică pentru SPG3A este disponibilă în comerț.
Un al treilea HSP autosomal dominant, SPG6, prezintă o legătură cu banda 15q11.1. Simptomele încep la sfârșitul adolescenței. Acest neam conține un număr de membri afectați care au dezvoltat un handicap mai sever decât familiile tipice de HSP cu alte legături. Penetranța este dependentă de vârstă și este ridicată. Alte gene implicate în HSP autozomal dominante sunt SPG8, SPG10, SPG13, SPG31 și SPG33.
SPG5, SPG7 și SPG11 sunt implicate în HSP autosomal recesive. O familie cu HSP pur a demonstrat o legătură cu banda 8q12-q13 (SPG5 HSP). SPG7 HSP a fost legată de mutații în gena care codifică pentru paraplegină și reprezintă aproximativ 5% din HSP autozomal recesive. Acest tip de mutație produce atât fenotipuri HSP pure, cât și complicate. Mutațiile genei duc la afectarea fosforilării oxidative.
SPG11 HSP, care se caracterizează printr-un corp calos subțire, este o formă distinctă din punct de vedere clinic care include tulburări cognitive și neuropatii axonale severe. Un studiu realizat de Faber și colab. a indicat că în SPG11 HSP există o vulnerabilitate neuronală selectivă, implicarea materiei albe fiind precoce și extinsă, iar degenerarea ulterioară a materiei cenușii fiind restrânsă, dar progresivă.
HSP legată de X este complexă, dar rară, iar granița dintre sindroamele HSP pure și complicate este neclară. SPG1 HSP este legată de mutații în gena pentru molecula de adeziune celulară L1 (L1CAM); aceste mutații sunt asociate cu hidrocefalie, spasticitate, ataxie, retard mintal și degetul mare adus.
SPG2 HSP este legată de o mutație de dublare în gena pentru proteina proteolipidică, care este localizată pe banda Xq21-q22. Mutațiile în această genă sunt, de asemenea, legate de HSP complicată legată de X și de afecțiunea dismielinizantă sindromul Pelizaeus-Merzbacher. A mai fost descrisă o altă formă rară de HSP legată de X (asociată cu SPG16). Persoanele afectate prezintă tetraplegie, afazie motorie, vedere redusă, retard mintal ușor și tulburări de sfincter.
Corelații preliminare genotip-fenotip
După identificarea locilor HSP pe cromozomul X și 2p, 8q, 14q, 14q, 15q și 16q, este posibilă o comparație a fenotipurilor în familiile pentru care tulburarea este legată de unul dintre acești loci, precum și în familiile HSP pentru care acești loci sunt excluși.
Până în prezent, diversele tipuri de HSP autozomal dominante din punct de vedere genetic (cele legate de 2p, 14q și 15q) par a fi similare din punct de vedere clinic și electrofiziologic. Această observație sugerează că diferiții produși genetici anormali pot interacționa într-o cascadă biochimică comună care are ca rezultat modele similare de degenerare neuronală.
Dezordinea poate fi mai severă în neamul legat de 15q decât în neamurile legate de 14q. Într-un studiu al neamului cu boala legată de 14q, doar 1 pacient a avut nevoie de un scaun cu rotile. În schimb, 9 dintre pacienții afectați într-o rudenie HSP legată de 15q au avut nevoie de un scaun cu rotile (pentru unii pacienți, nevoia a început la 40 de ani).
Rudele cu HSP autozomal dominant legat de 2p au prezentat (1) forma prototipică progresivă cu debut la adolescenți sau adulți și (2) forma mai puțin frecventă cu debut în copilărie, relativ neprogresivă. Variațiile semnificative ale vârstei pacienților la debutul simptomelor și gradul de progresie în aceste familii indică faptul că fenotipul complet este influențat de diferite mutații în aceeași genă sau de efectele genelor modificatoare.