Imediate Type Hypersensitivity to Heparins: Two Case Reports and a Review of the Literature

Abstract

Reacțiile de hipersensibilitate de tip imediat datorate heparinelor sunt rare, iar patomecanismul imunologic exact nu a fost identificat până în prezent. În cele 2 rapoarte de caz, descriem mai întâi o femeie în vârstă de 50 de ani care a primit dalteparină (Fragmin®) și a dezvoltat semnele unei reacții de hipersensibilitate de tip imediat. Anamneza personală a relevat o aplicare anterioară de dalteparină (Fragmin®). Evaluarea cu un test de înțepătură cutanată a arătat rezultate pozitive pentru dalteparină. Al doilea caz se referă la o femeie în vârstă de 73 de ani cu o reacție de tip imediat suspectată după administrarea de dalteparină (Fragmin®). Un test de înțepătură cutanată a fost negativ, dar testele intracutanate au arătat o reacție pozitivă la agentul cauzal. Ambele cazuri au indicat reacții de reactivitate încrucișată pentru heparina cu greutate moleculară mică (LMWH), dar nu și pentru heparina nefracționată (UFH) sau fondaparinux. În concluzie, rapoartele noastre de caz, inclusiv o analiză a cazurilor publicate de reacții de hipersensibilitate de tip imediat după aplicarea de heparine, ilustrează această complicație rară. De cele mai multe ori, agentul cauzal poate fi identificat cu un test cutanat, care este foarte sugestiv pentru o reacție mediată de IgE. Alternativele terapeutice pentru pacienții cu sensibilizare la o LMWH sunt UFH și fondaparinux. Ambii agenți prezintă un risc mic de reactivitate încrucișată în comparație cu heparinele din aceeași clasă de substanțe.

© 2017 S. Karger AG, Basel

Fapte stabilite

– Heparinele sunt anticoagulante utilizate pe scară largă în practica clinică și se știe că acestea provoacă toate tipurile de reacții de hipersensibilitate; în special reacțiile de hipersensibilitate de tip întârziat (tip IV) sunt frecvente.

– Reacțiile de hipersensibilitate de tip imediat la compușii de heparină sunt foarte rare și doar câteva cazuri au fost publicate până în prezent.

Noile informații

– În reacțiile de hipersensibilitate de tip imediat, agentul cauzal poate fi identificat cu un test cutanat, care sugerează o reacție mediată de IgE.

– Alternative terapeutice cu un risc mic de reactivitate încrucișată în cazul unei sensibilizări la o heparină cu greutate moleculară mică sunt heparina nefracționată și în special pentasacaridul fondaparinux.

– Heparinele din aceeași clasă de substanțe, cum ar fi heparinele cu greutate moleculară mică, trebuie evitate ca substanțe alternative.

Introducere

Heparinele sunt agenți terapeutici utilizați pe scară largă pentru profilaxia și tratamentul bolilor tromboembolice . Din punct de vedere chimic, heparinele sunt compuse dintr-un amestec complex de lanțuri polizaharidice și, pe baza diverselor lor lungimi și greutăți moleculare, se pot distinge heparina nefracționată (UFH), heparina cu greutate moleculară mică (LMWH) și ultra-LMWH (ULMWH). Aceste heparine sunt cele mai frecvent utilizate în practica clinică. Alte anticoagulante cum ar fi heparinoidele (danaparoid) sau inhibitorii direcți ai trombinei (lepirudina) sunt utilizate în general la pacienții cu trombopenie indusă de heparină (HIT) din cauza indicelui lor terapeutic mic.

Eparinele sunt cunoscute ca provocând toate tipurile de reacții de hipersensibilitate, cum ar fi reacții de tip I, II, III și IV, conform clasificării lui Gell și Coombs. Cu toate acestea, reacțiile de hipersensibilitate de tip imediat (tip I) sunt foarte rare și doar câteva cazuri documentate au fost publicate până în prezent . O epidemie recentă de reacții anafilactice la heparine ar putea fi legată de moleculele de heparină suprasulfatate care duc la activarea sistemului de contact .

Raport de caz 1

O femeie în vârstă de 50 de ani s-a prezentat la serviciul de urgență cu o suspiciune ridicată de tromboză venoasă profundă. La câteva minute după ce i s-a administrat o injecție subcutanată de dalteparină (Fragmin®), aceasta a dezvoltat imediat puseuri pruriginoase pe tot corpul, limba și pleoapele umflate, dispnee și, în final, o scurtă pierdere de cunoștință. După administrarea de antihistaminice și corticosteroizi, ea și-a revenit rapid. Anamneza sa personală a relevat faptul că fusese anticoagulată profilactic cu dalteparină (Fragmin®) cu câteva luni în urmă, după o extirpare venoasă. La acel moment, nu au fost documentate reacții alergice.

După acest episod, a fost diagnosticată cu tromboză venoasă a venei soleare și a fost anticoagulată cu inhibitorul direct al factorului Xa rivaroxabaran (Xarelto®) fără alte probleme și a fost trimisă la Departamentul de Alergologie pentru teste suplimentare în termen de 4 luni.

Cu ipoteza inițială a unei reacții de hipersensibilitate de tip imediat după aplicarea dalteparinei (Fragmin®), au fost testate următoarele anticoagulante: heparină sodică nefracționată (Liquemin®), dalteparină sodică LMWH (Fragmin®), nadroparină de calciu (Fraxiparin®) și enoxaparină sodică (Clexane®), precum și ULMWH fondaparinux (Arixtra®). Un test de înțepătură cutanată a fost pozitiv doar pentru dalteparină și au fost observate simptome secundare, cum ar fi wheals, început de angioedem al buzelor și dispnee. După administrarea orală de levocetirizin (Xyzal®) și inhalări recurente de salbutamol (Ventolin®), și-a revenit rapid. Testele de înțepături cutanate cu toate celelalte heparine au fost negative. Testele intracutanate au fost slab pozitive la o concentrație de 1:100 și clar pozitive la o diluție de 1:10 pentru HBPM, cum ar fi nadroparina și enoxaparina. Cu heparina nefracționată (HNF) și, respectiv, cu fondaparinux pentasacaridic, testele intracutanate au rămas negative. Un test de activare a bazofilelor (BAT) nu a arătat nicio activare pentru dalteparină, enoxaparină și fondaparinux (tabelul 1).

Prin urmare, pacientul a fost diagnosticat cu o hipersensibilitate specifică de tip I la toate LMWH testate și fără sensibilizare la UFH sau la fondaparinux ULMWH. Un test de provocare intravenoasă cu UFH (doză cumulativă de 7.500 IE Liquemin®) și o provocare subcutanată cu ULMWH fondaparinux (doză cumulativă de 2,5 mg Arixtra®) au fost tolerate fără niciun simptom.

Raport de caz 2

O pacientă în vârstă de 73 de ani a fost tratată în urmă cu 5 ani cu dalteparină (Fragmin®) din cauza unei embolii pulmonare. După aplicarea dalteparinei, pacienta a raportat prurit cu umflături locale ale mâinilor; cu toate acestea, nu a fost efectuat un bilanț alergologic la acel moment. Din cauza unei operații planificate a sinusurilor paranazale, s-a pus problema unui anticoagulant tolerat.

Cu ipoteza inițială a unei reacții de hipersensibilitate de tip imediat de gradul I (angioedem al mâinilor) după aplicarea dalteparinei (Fragmin®), a fost efectuat un test cutanat prick cu aceiași reactivi ca și cel descris în cazul 1. Toți reactivii testați au fost negativi. În testele intracutanate, singura reacție pozitivă la o diluție de 1:100 a fost găsită pentru LMWH nadroparin. Toate celelalte LMWH, precum și UFH și pentasacaridul fondaparinux au fost negative. În BAT, dalteparina, nadroparina și fondaparinux nu au prezentat activare sau degranulare semnificativă a granulocitelor bazofile (tabelul 2).

Cu o hipersensibilitate specifică de tip I documentată la LMWH nadroparin, s-a efectuat un test de provocare subcutanat cu ULMWH fondaparinux, cel mai puțin înrudit structural, din punct de vedere structural (doză cumulativă de 2.5 mg Arixtra®) și a fost tolerat fără nicio reacție.

Discuție

Heparinele pot provoca reacții de hipersensibilitate de tip I până la tipul IV; în special reacțiile de hipersensibilitate de tip întârziat (DTH) (tip IV) sunt frecvente . După o latență de 2-10 zile până la 3 săptămâni, se pot dezvolta local, la locurile de injectare, plăci eczematoase infiltrative. Constatările histologice sunt infiltrarea dermică limfo-histiocitară și spongioza epidermei. Doar rareori au fost descrise exanteme maculopapuloase generalizate și, în mod excepțional, sindromul Lyell . Cea mai periculoasă reacție de hipersensibilitate la utilizarea heparinei sistemice este trombocitopenia indusă de heparină (HIT II), o reacție de hipersensibilitate mediată de anticorpi de tip II împotriva complexelor de factor 4 plachetar și heparină .

Reacțiile de hipersensibilitate de tip imediat la compușii de heparină par a fi foarte rare și doar câteva cazuri au fost publicate până în prezent . Pe baza testelor cutanate, cel mai probabil patomecanism pare să implice o reacție mediată de IgE. Cu toate acestea, nu s-a efectuat un bilanț alergologic complet la toți pacienții raportate și doar 10 cazuri au fost complet urmărite până în prezent. Un bilanț alergologic este esențial pentru a detecta agentul responsabil și pentru a identifica substanțe alternative pentru tratarea pacienților. Din cauza prevalenței scăzute a reacțiilor de hipersensibilitate de tip imediat la heparine, instrumentul de diagnosticare cel mai fiabil este incert. Testele alergologice standard pentru hipersensibilitatea de tip imediat includ, de obicei, teste in vivo (teste de înțepătură cutanată și intradermice și un test de provocare), precum și teste in vitro (sIgE și BAT). Testele cutanate au o sensibilitate ridicată pentru reacțiile DTH la heparine și, în special, testele intracutanate și reexpunerea subcutanată pot fi considerate standarde de aur pentru identificarea elicitantului suspectat .

În tabelul 3, sunt enumerate toate cazurile publicate de reacții de hipersensibilitate de tip imediat la heparine cu un bilanț alergologic complet . În mod analog cu cele 2 cazuri ale noastre, la majoritatea pacienților, heparina cauzatoare a reacției de hipersensibilitate de tip imediat a fost o HBPM. În 83,3% din cazuri, substanța care a cauzat reacția de hipersensibilitate de tip imediat a putut fi detectată prin teste cutanate (skin prick test/teste cutanate intracutanate), iar în celelalte cazuri au fost găsite cel puțin câteva rezultate pozitive la testele cutanate pentru aceeași clasă de substanțe. Prin urmare, ca și în cazul reacțiilor DTH, testul cutanat pare să aibă o sensibilitate ridicată pentru detectarea medicamentului cauzal în reacțiile de hipersensibilitate de tip imediat.

Semnificația diagnostică a BAT este încă neclară. Cabarello et al. au postulat că BAT este un test util, sigur și fiabil pentru diagnosticarea in vitro a unei alergii la heparină, care permite evitarea testelor de provocare riscante. Cu toate acestea, BAT pare să aibă reacții fals-pozitive și fals-negative și, prin urmare, semnificația și fiabilitatea sa diagnostică rămân controversate. În cele 2 cazuri ale noastre, BAT a fost negativ pentru elicitorii suspecți.

Reacțiile încrucișate între preparatele de heparină în DTH sunt o problemă cunoscută, iar detectarea unei substanțe alternative este adesea greoaie . Dovezile privind reacțiile încrucișate în hipersensibilitatea de tip imediat lipsesc. Toate cazurile publicate până în prezent, inclusiv cele 2 cazuri raportate de noi (tabelul 3), au prezentat reactivitate încrucișată la cel puțin un al doilea LMWH. Prin urmare, LMWH alternative nu sunt considerate sigure pentru pacienții cu o sensibilizare cunoscută la LWMH. Reacțiile încrucișate cu UFH au fost raportate în 45,5% din cazuri. Cu toate acestea, Kavut și Koca au arătat că desensibilizarea cu UFH s-a dovedit a fi o opțiune sigură în cazul hipersensibilității de tip imediat la LMWH.

În mod interesant, inhibitorul factorului Xa fondaparinux a prezentat doar o incidență scăzută a reactivității încrucișate (25%) și poate fi o bună alternativă pentru pacienții cu sensibilizare la LMWH. În 5 din cele 8 cazuri testate, compatibilitatea fondaparinux ca anticoagulant alternativ a fost dovedită printr-un test de provocare subcutanat. În 1 caz, toate testele cutanate au fost negative și nu s-a efectuat un test de provocare . Celelalte 2 cazuri în care fondaparinux nu a fost considerat un anticoagulant alternativ sigur au implicat un test de înțepătură cutanată pozitiv și o reacție încrucișată la fondaparinux nespecificată în alt mod . Cu toate acestea, până în prezent nu a fost publicată nicio reacție clinică de hipersensibilitate de tip imediat la fondaparinux, iar potențialul alergic pentru apariția unei reacții DTH este cunoscut ca fiind semnificativ mai mic în comparație cu alte heparine (0,4 vs. 7,5%). În plus, trombocitopenia indusă de fondaparinux (HIT) este o raritate . Acest lucru s-ar putea datora structurii sintetice complete a secvenței pentasacaridice a heparinei cu o greutate moleculară de numai 1.728 kDa .

În reacțiile DTH, Weberschock și colab. au arătat într-o analiză recentă că la pacienții cu o sensibilizare cunoscută la heparine riscul unei reacții încrucișate cu alte heparine a fost foarte mare (92,9%). Mai mult, aceștia au raportat o probabilitate de 67,1% pentru apariția unei reacții de reactivitate încrucișată la HNF. Cea mai mică frecvență a reacțiilor încrucișate a fost observată pentru polisulfatul de pentosan (36,4%) și fondaparinux (10,4%). Fondaparinux este, prin urmare, recomandat ca fiind cea mai bună alternativă actuală și în cazurile de reacții DTH fie la UFH, fie la LMWH. Aceste concluzii sunt comparabile cu rezultatele noastre și indică faptul că, independent de o reacție de hipersensibilitate de tip DTH sau imediată, riscul unei reacții încrucișate la o altă moleculă specifică de heparină pare să fie similar, chiar dacă patomecanismele sunt diferite. Cu toate acestea, motivele antigenice exacte și mecanismele implicate nu au fost identificate până în prezent .

Anticoagulante noi în forme aplicabile pe cale orală, cum ar fi inhibitorul direct al trombinei dabigatran (Pradaxa®) sau inhibitorii direcți ai factorului Xa rivaroxaban (Xarelto®) și apixaban (Eliquis®), au fost admiși în ultimii ani pentru mai multe indicații. Datorită diferențelor lor structurale, acestea pot fi alternative suplimentare pentru pacienții cu alergie la heparină .

Concluzii

Reacțiile de hipersensibilitate de tip imediat la heparine sunt foarte rare și doar câteva cazuri au fost publicate până în prezent. Dintre toate cazurile, doar o treime dintre pacienți au făcut teste alergologice suplimentare. Conform datelor publicate și celor 2 cazuri ale noastre, agentul cauzal poate fi identificat în majoritatea cazurilor cu un test cutanat, iar aceste rezultate sugerează o reacție mediată de IgE.

Alternativele terapeutice în caz de sensibilizare la o HBPM sunt HNF, cu un risc mediu, și pentasacaridul fondaparinux, cel mai puțin înrudit structural, care are cel mai mic risc de reactivitate încrucișată. Heparinele din aceeași clasă de substanțe, cum ar fi LMWH, trebuie evitate ca substanțe alternative. Cu toate acestea, toate alternativele ar trebui să fie întotdeauna identificate printr-un test de provocare.

Declarație de divulgare

Autorii nu au niciun conflict de interese de declarat.

Contacte cu autorul

Detalii articol / publicație

Copyright / Drug Dosage / Disclaimer

Copyright: Toate drepturile rezervate. Nici o parte a acestei publicații nu poate fi tradusă în alte limbi, reprodusă sau utilizată sub orice formă sau prin orice mijloc, electronic sau mecanic, inclusiv prin fotocopiere, înregistrare, microcopiere sau prin orice sistem de stocare și recuperare a informațiilor, fără permisiunea scrisă a editorului.
Dosare de medicamente: Autorii și editorul au depus toate eforturile pentru a se asigura că selecția și dozajul medicamentelor prezentate în acest text sunt în concordanță cu recomandările și practicile curente la momentul publicării. Cu toate acestea, având în vedere cercetările în curs de desfășurare, modificările reglementărilor guvernamentale și fluxul constant de informații referitoare la terapia medicamentoasă și la reacțiile medicamentoase, cititorul este îndemnat să verifice prospectul fiecărui medicament pentru orice modificări ale indicațiilor și dozelor și pentru avertismente și precauții suplimentare. Acest lucru este deosebit de important atunci când agentul recomandat este un medicament nou și/sau rar utilizat.
Disclaimer: Afirmațiile, opiniile și datele conținute în această publicație aparțin exclusiv autorilor și colaboratorilor individuali și nu editorilor și editorului (editorilor). Apariția anunțurilor publicitare sau/și a referințelor la produse în publicație nu reprezintă o garanție, susținere sau aprobare a produselor sau serviciilor anunțate sau a eficienței, calității sau siguranței acestora. Editorul și editorul (editorii) își declină răspunderea pentru orice vătămare a persoanelor sau a bunurilor care rezultă din ideile, metodele, instrucțiunile sau produsele la care se face referire în conținut sau în reclame.

.