Descriere cale:
Jaks și Stats sunt componente critice ale multor sisteme de receptori de citokine; reglează creșterea, supraviețuirea, diferențierea și rezistența la agenți patogeni. Un exemplu al acestor căi este prezentat pentru familia de receptori IL-6 (sau gp130), care coreglează diferențierea celulelor B, plasmocitogeneza și reacția de fază acută. Legarea citokinei induce dimerizarea receptorului, activând Jaks asociate, care se fosforilează pe ele însele și pe receptor. Locurile fosforilate de pe receptor și Jaks servesc ca situsuri de andocare pentru Stats care conțin SH2, cum ar fi Stat3, și pentru proteinele care conțin SH2 și adaptorii care leagă receptorul de MAP kinaza, PI3K/Akt și alte căi celulare.
Stats fosforilate se dimerizează și se translocă în nucleu pentru a regla transcrierea genei țintă. Membrii familiei de supresori ai semnalizării citokinelor (SOCS) atenuează semnalizarea receptorului prin intermediul unei reglări de feedback omologe sau heterologe. Jaks sau Stats pot participa, de asemenea, la semnalizarea prin intermediul altor clase de receptori, după cum se arată în tabelul de utilizare a Jak/Stat. Cercetătorii au descoperit că Stat3 și Stat5 sunt activate în mod constitutiv de tirozin-kinaze, altele decât Jaks, în mai multe tumori solide
Calea Jak/Stat mediază efectele citokinelor, cum ar fi eritropoietina, trombopoietina și G-CSF, care sunt medicamente proteice pentru tratamentul anemiei, trombocitopeniei și, respectiv, al neutropeniei. Calea mediază, de asemenea, semnalizarea prin interferoni, care sunt utilizați ca agenți antivirali și antiproliferativi. Cercetătorii au descoperit că semnalizarea dereglementată a citokinelor contribuie la apariția cancerului. Semnalizarea aberantă a IL-6 contribuie la patogeneza bolilor autoimune, a inflamației și a cancerelor, cum ar fi cancerul de prostată și mielomul multiplu. Inhibitorii Jak sunt în prezent testați în modele de mielom multiplu. Stat3 poate acționa ca o oncogenă și este constitutiv activ în multe tumori. În unele celule canceroase se observă o interacțiune încrucișată între semnalizarea citokinei și membrii familiei EGFR. Cercetările au arătat că în celulele de glioblastom care supraexprimă EGFR, rezistența la inhibitorii de EGFR kinază este indusă de legarea Jak2 la EGFR prin intermediul domeniului FERM al primului .
Mutațiile Jak activatoare sunt evenimente moleculare majore în tumorile hematologice maligne umane. Cercetătorii au descoperit o mutație somatică unică în domeniul pseudokinazei Jak2 (V617F) care apare frecvent în policitemia vera, trombocitemia esențială și mielofibroza idiopatică. Această mutație are ca rezultat activarea patologică Jak2, asociată cu receptorii pentru eritropoietină, trombopoietină și G-CSF, care controlează proliferarea și diferențierea eritroidă, megacariocitară și granulocitară. Cercetătorii au arătat, de asemenea, că mutațiile somatice dobândite de câștig de funcție ale Jak1 sunt întâlnite în leucemia limfoblastică acută cu celule T la adulți. Mutații somatice de activare în Jak1, Jak2 și Jak3 au fost, de asemenea, identificate în leucemia acută limfoblastică pediatrică (ALL). Mai mult, au fost detectate mutații Jak2 în jurul domeniului pseudokinazei R683 (R683G sau DIREED) în B-ALL infantilă cu sindrom Down și B-ALL pediatrică
.