Aceste constatări au fost dezbătute în cele șase paragrafe separate, iar pentru o imagine mai bună a suplimentării cu L-carnitină, au fost contestate și alte studii.
„Arzător de grăsimi”
S-a presupus că suplimentarea LC, prin creșterea conținutului de carnitină din mușchi, optimizează oxidarea grăsimilor și, în consecință, reduce disponibilitatea acestora pentru depozitare . Cu toate acestea, credința că carnitina este un agent de slăbire a fost negată la mijlocul anilor ’90 . Măsurătorile directe ale carnitinei în mușchii scheletici nu au reușit să arate nicio creștere a concentrației de carnitină musculară după 14 zile de ingestie de LC de 4 g/zi , sau 6 g/zi. Aceste constatări au implicat faptul că suplimentarea LC nu a fost capabilă să crească oxidarea grăsimilor și să îmbunătățească performanța la efort prin mecanismul propus. Într-adevăr, multe investigații originale, rezumate în analiza ulterioară , au indicat că suplimentarea cu LC cu o durată de până la 4 săptămâni, nu crește oxidarea grăsimilor și nici nu îmbunătățește performanța în timpul exercițiilor prelungite.
Din moment ce concentrația de LC în mușchii scheletici este mai mare decât cea din plasma sanguină, trebuie să aibă loc o absorbție activă a carnitinei . Stephens și colab. au observat că hipercarnitinemia în stare de echilibru de 5 h (creșterea de ~ 10 ori a carnitinei plasmatice) indusă de perfuzia intravenoasă de LC nu afectează conținutul de TC al mușchilor scheletici. Pe de altă parte, o intervenție similară în combinație cu o hiperinsulinemie controlată (~ 150mIU/L) ridică TC în mușchiul scheletic cu ~ 15% . Mai mult, o insulină serică mai mare menținută prin consumul de zaharuri simple a dus la o retenție crescută a LC la subiecții umani sănătoși suplimentați cu LC timp de 2 săptămâni . Pe baza acestor rezultate, autorii au sugerat că ingestia orală de LC, combinată cu CHO pentru activarea transportului de carnitină în mușchi, ar trebui să dureze ~ 100 de zile pentru a crește conținutul de carnitină din mușchi cu ~ 10% . Această ipoteză a fost confirmată în studii ulterioare . Aceste studii efectuate cu atenție au arătat în mod clar că procedura prelungită (timp de ≥12 săptămâni) a unei ingestii zilnice de LC și CHO a indus o creștere a nivelului de CT din mușchii scheletici, afectând metabolismul de efort, îmbunătățind performanța și cheltuielile energetice, fără a modifica compoziția corporală. Lipsa pierderii depozitelor de grăsime corporală poate fi explicată prin creșterea cu 18% a masei de grăsime corporală asociată doar cu suplimentarea cu CHO, observată în grupul de control .
Cu toate acestea, 12 săptămâni de suplimentarea cu LC 2 g/zi aplicată fără CHO, a ridicat TC musculară doar la vegetarieni, dar nu și la omnivori . Nici metabolismul de efort și nici metaboliții musculari nu au fost modificați de creșterea TC la vegetarieni .
Reglarea echilibrului proteic al mușchilor scheletici
Masa musculară scheletică depinde de ratele de sinteză și degradare a proteinelor. Sinteza crescută a proteinelor și proteoliza atenuată sunt observate în timpul hipertrofiei musculare. Ambele procese sunt reglementate în principal de calea de semnalizare: factorul de creștere asemănător insulinei-1 (IGF-1) – fosfoinositid-3-kinaza (PI3K) – proteina-kinaza B (Akt) – ținta mamiferică a rapamicinei (mTOR). Activarea mTOR duce la fosforilarea și activarea kinazelor S6 (S6Ks) și la hiperfosforilarea proteinelor de legare a 4E (4E-BPs), ceea ce duce la accelerarea sintezei proteice. În același timp, Akt fosforilează și inactivează forkhead box O (FoxO), inhibând astfel ligazele de ubiquitină responsabile de proteoliză: RING finger-1 (MuRF-1) specifică mușchilor și proteina F-box a atrofiei musculare (atrogin-1), (pentru revizuire a se vedea ).
Asociația dintre suplimentarea cu LC și reglarea căilor metabolice implicate în echilibrul proteic muscular au fost demonstrate în mai multe studii pe animale (Fig. 2) . Patru săptămâni de suplimentare cu LC la șobolani au crescut concentrația plasmatică de IGF-1 . IGF-1 circulant ridicat a dus la o activare a căii de semnalizare IGF-1-PI3K-Akt, determinând o fosforilare crescută a mTOR și un raport fosfo-FoxO/total FoxO mai mare în mușchiul scheletic al șobolanilor suplimentați cu LC . Inactivarea FoxO a atenuat expresia MURF-1 în mușchiul cvadriceps femural al șobolanilor suplimentați (comparativ cu controlul) . Mai mult decât atât, LC administrat timp de 2 săptămâni suprimă nivelul ARN mesager (ARNm) atrogin-1 în membrele posterioare ale șobolanilor suspendați , și doar 7 zile de administrare a LC reduce ARNm MuRF-1 și atrogin-1 reducând epuizarea musculară într-un model de cașexie a cancerului la șobolani . Toate aceste constatări împreună ar putea sugera că suplimentarea LC protejează mușchiul de atrofie, în special în condiții fiziopatologice.
Asociația dintre suplimentarea LC și reglarea căilor metabolice implicate în echilibrul proteic muscular. L-carnitină (LC); factorul de creștere asemănător insulinei-1 (IGF-1); fosfoinositid-3-kinaza (PI3K); proteina-kinaza B (Akt); ținta mamiferică a rapamicinei (mTOR); forkhead box O (FoxO); RING finger-1 (MuRF-1) specifică mușchilor (MuRF-1); F-box de atrofie musculară (atrogin-1); creștere (
); scădere (
); activare (
); inactivare (
)
De fapt, administrarea de acetil-L-carnitină 3 g/zi timp de 5 luni la pacienții seropozitivi HIV a indus o creștere de zece ori a concentrației serice de IGF-1 . În schimb, nici suplimentarea cu LC timp de 3 săptămâni la bărbații sănătoși, antrenați în mod recreativ în greutate , nici suplimentarea cu LC timp de 24 de săptămâni la femeile în vârstă nu a afectat concentrația nivelului IGF-1 circulant. Diversele efecte s-ar putea datora diferitelor niveluri de IGF-1; semnificativ mai mici la pacienții seropozitivi HIV decât la subiecții sănătoși . În plus, 8 săptămâni de suplimentarea cu LC la subiecții sănătoși în vârstă, nu a schimbat nivelul total și fosforilat al proteinelor mTOR, S6K și 4E-BP din mușchiul vastus lateralis . Trebuie subliniat faptul că TC a mușchilor scheletici de șobolan crește cu ~ 50-70% după 4 săptămâni de suplimentare cu LC , în timp ce o creștere comparabilă nu a fost niciodată observată în studiile la om, chiar și după 24 de săptămâni de suplimentare .
Compoziția corporală
Aceste constatări sugerează, în ansamblu, că suplimentarea prelungită cu LC ar putea afecta compoziția corporală în condiții specifice.
Obezitate
O meta-analiză recentă, a rezumat studiile axate pe suplimentarea cu LC pentru o perioadă de timp prelungită (mediana 3 luni) . Rezultatele grupate au demonstrat o reducere semnificativă a greutății în urma suplimentării cu LC, dar analiza subgrupurilor nu a evidențiat niciun efect semnificativ al LC asupra greutății corporale la subiecții cu indice de masă corporală (IMC) sub 25 kg/m2. Prin urmare, autorii au sugerat că suplimentarea LC poate fi eficientă la subiecții obezi și supraponderali. În mod surprinzător, intervenția mai lungă de 24 de săptămâni nu a arătat niciun efect semnificativ asupra IMC .
Antrenament
S-a presupus că o combinație între suplimentarea LC și creșterea cheltuielilor energetice poate afecta pozitiv compoziția corporală. Cu toate acestea, fie cu antrenament aerobic, fie cu antrenament de rezistență, suplimentarea cu LC nu a atins scopul final de succes. Șase săptămâni de antrenament de anduranță (de cinci ori pe săptămână, 40 min pe un ergometru de bicicletă la 60% absorbție maximă de oxigen) împreună cu suplimentarea cu LC (4 g/zi) nu induce un efect pozitiv asupra metabolismului grăsimilor la subiecții sănătoși de sex masculin (% grăsime corporală 17,9 ± 2,3 la începutul studiului) . În mod similar, lipsa efectului LC a fost raportată la femeile obeze . Opt săptămâni de suplimentare (2 g/zi) combinată cu antrenamentul aerobic (3 ședințe pe săptămână) nu a avut efecte semnificative asupra greutății corporale, IMC și aportului alimentar zilnic la femeile obeze .
În studiul recent, suplimentarea cu LC 2 g/zi a fost aplicată în combinație cu un program de antrenament de rezistență (4 zile/săptămână) la bărbați sănătoși (interval de vârstă 18-40 ani), timp de 9 săptămâni . Compoziția corporală, determinată prin absorbțiometrie cu raze X cu dublă energie, nu a indicat niciun efect semnificativ asupra masei de grăsime și a masei fără grăsime datorat suplimentării. Mai mult decât atât, administrarea LC nu a influențat rezultatele la presa la box. Numărul de repetări la presa pentru picioare și volumul de ridicare a celui de-al treilea set la presa pentru picioare a crescut în grupul LC în comparație cu grupul placebo . Efectul diferit al LC la nivelul membrelor poate fi asociat cu ratele mai mari de glicogenoliză în timpul exercițiilor pentru brațe la aceeași intensitate relativă ca și în cazul exercițiilor pentru picioare .
Sarcopenia
Persoanele în vârstă au un catabolism proteic accelerat, care este asociat cu epuizarea musculară . LC ar putea crește cantitatea de proteine reținute prin inhibarea căii proteolitice. Șase luni de suplimentarea cu LC a mărit masa liberă de grăsime și a redus masa totală de grăsime corporală la centenari . Un astfel de efect nu a fost observat la femeile în vârstă (intervalul de vârstă 65-70 de ani) după o perioadă similară de suplimentare . Eficacitatea suplimentării cu LC poate rezulta din distribuția în funcție de vârstă a sarcopeniei. Prevalența sarcopeniei a crescut brusc odată cu vârsta, ajungând la 31,6% la femei și 17,4% la bărbații cu vârsta peste 80 de ani . La subiecții cu vârsta sub 70 de ani au fost observate simptome de presarcopenie, dar nu și de sarcopenie .
Dezechilibru oxidativ și durere musculară
Leziunile musculare pot apărea în timpul exercițiilor fizice, în special în timpul exercițiilor excentrice. În eliminarea țesuturilor deteriorate ajută radicalii liberi produși de neutrofile. Prin urmare, printre alte răspunsuri la exercițiu, neutrofilele sunt eliberate în circulație. În timp ce speciile reactive de oxigen (ROS) derivate de la neutrofile joacă un rol important în descompunerea fragmentelor deteriorate ale țesutului muscular, ROS produse în exces pot contribui, de asemenea, la stresul oxidativ (pentru revizuire, a se vedea .
Pe baza presupunerii că LC poate asigura protecția membranelor celulare împotriva stresului oxidativ , s-a emis ipoteza că suplimentarea LC ar atenua leziunile musculare induse de exercițiu și ar îmbunătăți recuperarea post-exercițiu. Deoarece LC plasmatică crește după 2 săptămâni de suplimentare , protocoalele scurte de suplimentare pot fi considerate ca fiind eficiente în atenuarea durerii musculare post-exercițiu. Constatările au indicat că 3 săptămâni de suplimentarea cu LC, în cantitate de 2-3 g/zi, a atenuat eficient durerea . S-a demonstrat, prin intermediul tehnicii de imagistică prin rezonanță magnetică, că întreruperea musculară după un exercițiu intens a fost redusă prin suplimentarea cu LC . Acest efect a fost însoțit de o reducere semnificativă a proteinelor citosolice eliberate, cum ar fi mioglobina și creatin kinaza, precum și de o atenuare a markerului plasmatic al stresului oxidativ – malondialdehida . Mai mult, 9 săptămâni de suplimentarea cu LC în combinație cu antrenamentul de rezistență a relevat o creștere semnificativă a capacității antioxidante totale circulante și a activității glutation peroxidazei și o scădere a concentrației de malondialdehidă .
Riscuri ale TMAO
În 1984 Rebouche și colab. , au arătat că șobolanii, primind CL radiomarcat pe cale orală, l-au metabolizat la γ-butirobetamină (până la 31% din doza administrată, prezentă primar în fecale) și TMAO (până la 23% din doza administrată, prezentă primar în urină). Dimpotrivă, acești metaboliți nu au fost produși de șobolanii care au primit izotopul pe cale intravenoasă și de șobolanii fără germeni care au primit trasorul pe cale orală, ceea ce sugerează că LC ingerat pe cale orală este parțial degradat de microorganismele din intestin . Observații similare au fost observate în studiile ulterioare la om , cu vârful TMAO seric observat la câteva ore după administrarea orală a trasorului . Tratamentul prelungit cu LC ridică TMAO plasmatică la post . Trei luni de suplimentarea orală cu LC la femei sănătoase în vârstă a indus o creștere de zece ori a TMAO plasmatică la jeun, iar acest nivel a rămas ridicat timp de alte 3 luni de suplimentare . La patru luni după încetarea suplimentării cu LC, TMAO plasmatică a atins concentrația de dinaintea suplimentării, care a rămas stabilă pentru următoarele 8 luni.
În 2011, Wang et al. au sugerat că TMAO este un factor pro-aterogen. Deoarece dietele bogate în carne roșie au fost puternic legate de bolile de inimă și de mortalitate , LC a fost propusă ca fiind nutrientul din carnea roșie responsabil pentru promovarea aterosclerozei . Ca o legătură potențială între consumul de carne roșie și creșterea riscului de boli cardiovasculare, a fost indicat TMAO . Numeroase studii ulterioare au arătat asocierea dintre nivelurile plasmatice crescute de TMAO cu un risc mai mare de evenimente cardiovasculare . Meta-analizele recente au indicat că la pacienții cu un nivel plasmatic ridicat de TMAO , incidența evenimentelor cardiovasculare adverse majore a fost semnificativ mai mare în comparație cu pacienții cu niveluri scăzute de TMAO , și că mortalitatea din toate cauzele a crescut cu 7,6% pentru fiecare creștere de 10 μmol/L de TMAO .
Din moment ce carnea roșie este deosebit de bogată în LC , intervenția dietetică la adulți sănătoși, a indicat o creștere semnificativă a nivelurilor plasmatice și urinare de TMAO după 4 săptămâni de dietă îmbogățită cu carne roșie . Creșterea TMAO în plasmă a fost în medie de trei ori mai mare în comparație cu dietele cu carne albă și fără carne . În schimb, consumul obișnuit de carne roșie, procesată sau albă nu a afectat TMAO plasmatică la populația adultă germană . În mod similar, s-a observat o creștere minoră a TMAO în plasmă în urma consumului de carne roșie și de carne procesată în cadrul unui studiu multicentric european .
În secolul precedent, funcția subliniată a TMAO a fost stabilizarea proteinelor împotriva diverșilor factori de stres din mediul înconjurător, inclusiv presiunea hidrostatică ridicată . S-a demonstrat că TMAO este larg distribuit în animalele marine , concentrația în țesuturi crescând proporțional cu adâncimea mediului natural al peștilor . În consecință, aportul nutrițional de pește și fructe de mare are un mare impact asupra nivelului de TMAO în organismul uman , crescând semnificativ și concentrația plasmatică de TMAO . Prin urmare, legătura dintre TMAO plasmatică și riscul de boli cardiovasculare pare a fi un paradox, din moment ce mai mult pește în alimentație reduce acest risc .
Nu numai modificarea dietei poate afecta nivelurile plasmatice de TMAO. Datorită excreției TMAO în urină , la pacienții cu boli renale cronice, eliminarea TMAO din organism nu reușește, determinând creșterea concentrației sale plasmatice . Prin urmare, un nivel mai ridicat de TMAO în plasmă la om a fost sugerat ca un marker al leziunilor renale . Este demn de remarcat faptul că bolile cardiovasculare și bolile renale sunt strâns legate între ele, iar funcția renală diminuată este puternic asociată cu morbiditatea și mortalitatea la pacienții cu insuficiență cardiacă . Mai mult decât atât, scăderea excreției urinare de TMAO este asociată cu un aport alimentar ridicat de sare, ceea ce crește concentrația plasmatică de TMAO .
Relația dintre TMAO și bolile cronice poate fi ambiguă, implicând funcția renală , bariera intestin-sânge perturbată sau genotipul monooxigenazei 3 care conține flavină . Astfel, rămâne neclar dacă TMAO este un factor aterogen responsabil pentru dezvoltarea și progresia bolilor cardiovasculare, sau pur și simplu un marker al unei patologii subliniate .
Efecte adverse
Preparatele de carnitină administrate pe cale orală pot provoca ocazional arsuri cardiace sau dispepsie . Nu au fost înregistrate evenimente adverse asociate cu administrarea de LC la o doză de 6 g/zi timp de 12 luni de suplimentare la pacienții cu infarct miocardic anterior acut , sau la o doză de 1,274 g/zi (interval 0,3-3 g/zi) și o durată de 348 zile (interval 93-744 zile) la pacienții cu ciroză hepatică . Rezumând riscul asociat cu suplimentarea cu LC, Hathcock și Shao au indicat că aporturile de până la 2 g/zi sunt sigure pentru suplimentarea cronică.
Deși doza optimă de suplimentație cu LC pentru infarctul miocardic este de 3 g/zi în ceea ce privește mortalitatea din toate cauzele , chiar și un aport mai mic de LC ridică TMAO plasmatică la jeun , care este de zece ori mai mare decât cea de control după 3 luni de suplimentație . Este demn de menționat faptul că Bakalov et al. analizând baza de date a Agenției Europene a Medicamentului privind reacțiile adverse suspectate la medicamente, au observat 143 de cazuri privind LC.
.