Discussion
În analiza noastră, cazurile au fost mai susceptibile de a raporta utilizarea regulată pe termen lung a antihistaminicelor decât controalele, în special cazurile care au raportat un istoric de alergii sau astm, în timp ce invers a fost valabil pentru AINS. Schlehofer și colab. (6), în raportul lor dintr-un studiu multinațional, au constatat o reducere cu 30% a riscului de gliom la adulți în cazul utilizării antihistaminicelor. Un raport recent la o populație din Regatul Unit a arătat o reducere ușoară, dar nesemnificativă, a riscului asociat cu utilizarea vreodată a antihistaminicelor de către cei care au raportat febra fânului, rinită alergică sau conjunctivită (7). Un raport conex din studiul comun nordic și din Regatul Unit a constatat, de asemenea, o reducere nesemnificativă de 22 % a riscului de a utiliza vreodată antihistaminice la cei care au raportat febra fânului (10). Aceste rapoarte ar putea să difere de constatările actuale din cauza definiției utilizării antihistaminice pe termen lung în studiul actual sau din cauza diferențelor de utilizare a acestor medicamente între diferitele populații de studiu. În raportul realizat de Wigertz et al. (10), 51% dintre controalele care au raportat febra fânului au luat antihistaminice, comparativ cu 48% dintre cazuri. În studiul nostru, 28% dintre controalele care au raportat antecedente de astm sau alergii au luat în mod regulat antihistaminice, comparativ cu 48% dintre cazuri.
Constatările noastre susțin o asociere pozitivă pentru gliom la adulții care au fost utilizatori pe termen lung de antihistaminice. Deși a existat o corelație slabă (ρ = 0,2438) între istoricul de astm sau alergii și utilizarea de antihistaminice, includerea unui termen de interacțiune (P = 0,02) în modelul nostru nu a modificat semnificativ efectele principale pentru ceilalți termeni. Mai mult, adăugarea astmului sau a alergiilor la un model cu efecte principale a modificat efectul utilizării antihistaminicelor, iar cel mai mare efect în analiza stratificată a fost observat în rândul celor care au raportat antecedente de astm sau alergii și utilizarea pe termen lung a antihistaminicelor.
Studiile au raportat un efect protector al alergiilor sau al astmului asupra dezvoltării mai multor tipuri de cancer, inclusiv a gliomului (20). Reduceri destul de consistente ale riscului de 30% până la 50% (similare cu rezultatele noastre actuale) au fost raportate pentru gliom în rândul celor cu antecedente de alergii sau astm în studii de caz-control și de cohortă din Statele Unite (1, 3, 9), Europa (5-8, 10) și Australia (2, 4). Wiemels și colab. (21) au raportat că nivelurile de imunoglobulină E, o măsură a răspunsului alergic, au fost mai scăzute la cazurile de gliom la adulți decât la cele de control (odds ratio, 0,37) și că alergiile cu debut timpuriu (înainte de vârsta de 13 ani) au fost mai susceptibile de a fi legate de imunoglobulina E decât alergiile cu debut tardiv. Un sprijin mai puternic pentru o asociere protectoare cu astmul este sugerat de un studiu care raportează că, în comparație cu martorii, cazurile au fost mai puțin susceptibile de a fi purtătoare de polimorfisme în genele IL4RA și IL13 care cresc riscul de astm și mai susceptibile de a fi purtătoare de polimorfisme care scad riscul de astm (11). Cu toate acestea, aceste constatări nu au fost reproduse atunci când autorii și-au repetat analiza într-un set mai mare de date grupate (12), iar Turner et al. (22) nu au reușit să demonstreze diferențe în ceea ce privește mortalitatea prin tumori cerebrale în rândul unei cohorte de suferinzi de astm și de febra fânului din Statele Unite.
Într-o direcție similară, Wrensch et al. (23) au raportat o reducere de 40% până la 60% a riscului de gliom asociat cu antecedente de varicelă sau zona zoster. Noi am arătat o reducere de 48% a riscului de gliom asociat cu infecția cu varicelă. Aceștia au constatat, de asemenea, că nivelurile măsurate ale anticorpilor imunoglobulinei G împotriva virusului varicelo-zosterian au fost mai mari la controale decât la cazuri (23). Am arătat că auto-raportările de leziuni herpetice orale (virusul herpes simplex) și mononucleoză (virusul Epstein-Barr sau citomegalovirus) au fost, de asemenea, mai mari în rândul martorilor decât în rândul cazurilor. Este de conceput că reactivarea constantă a acestor herpesvirusuri poate crește supravegherea imunitară și poate explica parțial scăderea riscului asociat cu un istoric de infecție.
Studiul actual se adaugă la un număr tot mai mare de literatură care sugerează un rol din ce în ce mai mare al modulării sistemului imunitar în prevenirea sau promovarea gliomului. Recunoaștem că sunt necesare studii suplimentare pentru a corobora constatările noastre privind antihistaminicele. Cu toate acestea, aceste medicamente traversează bariera hemato-encefalică și pot avea efecte sedative semnificative. Receptorii de histamină H1 vizați de aceste medicamente se găsesc pe celulele gliale și s-a demonstrat că stimulează proliferarea într-un mod dependent de receptor (24). În plus, activarea constitutivă a receptorilor H1 declanșează numeroase căi de inflamație, cum ar fi factorul nuclear κB și acidul arahidonic, ceea ce duce la producerea de prostaglandine, leucotriene și citokine (25). Aceste substanțe, la rândul lor, ar putea determina inflamația chiar și în prezența antihistaminicelor. Mai mult, s-a demonstrat că histamina însăși prezintă atât un comportament imunostimulator, cât și unul supresiv atunci când interacționează cu receptorul H1 (26). Acest lucru poate explica riscul observat în studiul actual pentru utilizarea compușilor care interferează cu activitatea normală a receptorului H1. În cele din urmă, un raport a arătat că celulele de melanom bogate în receptori H1 suferă leziuni intense ale ADN-ului și apoptoză în prezența antihistaminicelor (27). Astfel de mecanisme ar putea fi importante pentru celulele gliale care adăpostesc concentrații ridicate de receptori H1.
Din câte știm noi, acesta este primul raport care investighează asocierea dintre gliomul la adulți și utilizarea antihistaminicelor într-o populație din SUA și care examinează efectele comune ale alergiei sau astmului cu utilizarea antihistaminicelor. O limitare principală a studiului actual este natura auto-raportată a medicamentelor. În plus, majoritatea controalelor noastre au fost intervievate prin telefon, în timp ce metoda de interviu a fost împărțită pentru cazuri. Acest lucru ar putea introduce o anumită distorsiune a informațiilor; cu toate acestea, ratele de răspuns la întrebările privind medicația au fost similare în ambele grupuri, indiferent de metoda de interviu. De asemenea, nu am întrebat despre tipuri specifice de alergii și nici nu am colectat date privind dozajul sau indicația de utilizare. În studiile viitoare, vom colecta date detaliate cu privire la aceste aspecte ale utilizării pentru a permite o mai bună înțelegere a mecanismelor care stau la baza antihistaminicelor în riscul de gliom și pentru a înțelege mai bine diferențele de utilizare a acestor medicamente în rândul alergicilor din populația studiată de noi.
O altă limitare a studiului nostru este incapacitatea de a lua în considerare în mod adecvat timpul dintre începerea utilizării antihistaminicelor și diagnosticul de gliom. Cazurile au fost instruite să raporteze medicamentele luate înainte de 6 luni înainte de diagnosticul lor; cu toate acestea, acest lucru ar putea fi dificil de reținut pentru ei. Pe de altă parte, antihistaminicele nu sunt medicamente obișnuite pentru ameliorarea simptomelor asociate în mod obișnuit cu prezentarea tumorii cerebrale (de exemplu, convulsii, somnolență, slăbiciune a membrelor și modificări ale vederii, vorbirii, personalității sau memoriei). Prin urmare, inițierea utilizării de antihistaminice ca urmare a unui gliom nediagnosticat este puțin probabilă. Mai multe studii epidemiologice coroborează implicarea factorilor inflamatori în dezvoltarea gliomului; cu toate acestea, mecanismele sunt încă slab înțelese din cauza dificultății de a studia astfel de tumori rare. În prezent, lucrăm la punerea în comun a datelor cu alți cercetători pentru a examina aceste întrebări mai îndeaproape.
.