Losartanul este un antagonist sintetic oral al receptorilor de angiotensină II (tip AT1). Angiotensina II, un vasoconstrictor puternic, este hormonul activ primar al sistemului renină/angiotensină și un determinant important al fiziopatologiei hipertensiunii arteriale. Angiotensina II se leagă de receptorul AT1 care se găsește în multe țesuturi (de exemplu, mușchiul neted vascular, glanda suprarenală, rinichii și inima) și declanșează mai multe acțiuni biologice importante, inclusiv vasoconstricția și eliberarea de aldosteron. Angiotensina II stimulează, de asemenea, proliferarea celulelor musculare netede. losartanul blochează selectiv receptorul AT1. In vitro și in vivo, losartanul și metabolitul său farmacologic activ, acidul carboxilic E-3174, blochează toate acțiunile relevante din punct de vedere fiziologic ale angiotensinei II, indiferent de sursa sau calea de sinteză a acesteia. losartanul nu are un efect agonist și nici nu blochează alți receptori hormonali sau canale ionice importante în reglarea cardiovasculară. Mai mult, Losartanul nu inhibă ACE (kinaza II), enzima care degradează bradikinina. În consecință, nu există o potențare a efectelor nedorite mediate de bradikinină. în timpul administrării Losartanului, eliminarea feedback-ului negativ al angiotensinei II asupra secreției de renină duce la creșterea activității reninei plasmatice (PRA). Creșterea PRA duce la o creștere a angiotensinei II în plasmă. În ciuda acestor creșteri, activitatea antihipertensivă și suprimarea concentrației plasmatice de aldosteron se mențin, ceea ce indică o blocare eficientă a receptorilor angiotensinei II. După întreruperea tratamentului cu Losartan, valorile PRA și ale angiotensinei II au scăzut în trei zile la valorile inițiale. atât Losartanul, cât și principalul său metabolit activ au o afinitate mult mai mare pentru receptorul AT1 decât pentru receptorul AT2. Metabolitul activ este de 10 până la 40 de ori mai activ decât Losartanul în raport cu greutatea.
Studii privind hipertensiunea arterială
În studiile clinice controlate, administrarea o dată pe zi de Losartan la pacienții cu hipertensiune arterială esențială ușoară până la moderată a produs reduceri semnificative din punct de vedere statistic ale tensiunii arteriale sistolice și diastolice. Măsurătorile tensiunii arteriale la 24 de ore după administrarea dozei în raport cu 5 6 ore după administrarea dozei au demonstrat reducerea tensiunii arteriale pe parcursul a 24 de ore; ritmul diurn natural a fost păstrat. Reducerea tensiunii arteriale la sfârșitul intervalului de administrare a fost de 70 80 % din efectul observat la 5-6 ore după administrarea dozei. întreruperea tratamentului cu Losartan la pacienții hipertensivi nu a determinat o creștere bruscă a tensiunii arteriale (rebound). În ciuda scăderii marcate a tensiunii arteriale, Losartan nu a avut efecte semnificative din punct de vedere clinic asupra frecvenței cardiace. losartan este la fel de eficient la bărbați și femei și la pacienții hipertensivi mai tineri (sub 65 de ani) și mai în vârstă.
Studiul LIFE-study
Studiul Losartan Intervention For Endpoint Reduction in Hypertension a fost un studiu randomizat, triplu-orb, controlat activ la 9193 de pacienți hipertensivi cu vârste cuprinse între 55 și 80 de ani cu hipertrofie ventriculară stângă documentată prin ECG. Pacienții au fost randomizați la Losartan 50 mg o dată pe zi sau atenolol 50 mg o dată pe zi. În cazul în care tensiunea arterială țintă (< 140/90 mmHg) nu era atinsă, s-a adăugat mai întâi hidroclorotiazidă (12,5 mg) și, dacă era necesar, doza de Losartan sau atenolol a fost apoi crescută la 100 mg o dată pe zi. Alte antihipertensive, cu excepția inhibitorilor ECA, a antagoniștilor de angiotensină II sau a beta-blocantelor, au fost adăugate dacă a fost necesar pentru a atinge tensiunea arterială țintă.Durata medie de urmărire a fost de 4,8 ani.Criteriul principal de evaluare a fost compusul de morbiditate și mortalitate cardiovasculară, măsurat prin reducerea incidenței combinate a decesului cardiovascular, a accidentului vascular cerebral și a infarctului miocardic. Tensiunea arterială a fost redusă semnificativ la niveluri similare în cele două grupuri. Tratamentul cu losartan a dus la o reducere a riscului de 13,0% (p=0,021, interval de încredere de 95% 0,77-0,98) în comparație cu atenololul pentru pacienții care au atins punctul final primar compozit. Acest lucru s-a datorat în principal unei reduceri a incidenței accidentului vascular cerebral. Tratamentul cu losartan a redus riscul de accident vascular cerebral cu 25 % în raport cu atenololul (p=0,001 interval de încredere de 95 % 0,63-0,89). Ratele de deces cardiovascular și de infarct miocardic nu au fost semnificativ diferite între grupurile de tratament.
Rasă
În cadrul studiului LIFE-Study, pacienții de culoare tratați cu Losartan au prezentat un risc mai mare de a suferi de punctul final primar combinat, și anume un eveniment cardiovascular (de exemplu, infarct miocardic, deces cardiovascular) și în special accident vascular cerebral, decât pacienții de culoare tratați cu atenolol. Prin urmare, rezultatele observate cu losartanul în comparație cu atenololul în cadrul studiului LIFE în ceea ce privește morbiditatea/mortalitatea cardiovasculară nu se aplică în cazul pacienților de culoare cu hipertensiune arterială și hipertrofie ventriculară stângă.
RENAAL-study
The Reduction of Endpoints in NIDDM with the Angiotensin II Receptor Antagonist Losartan. Studiul RENAAL a fost un studiu clinic controlat efectuat la nivel mondial la 1513 pacienți diabetici de tip 2 cu proteinurie, cu sau fără hipertensiune arterială. 751 de pacienți au fost tratați cu Losartan. Obiectivul studiului a fost acela de a demonstra un efect nefroprotector al Losartanului potasic, dincolo de beneficiul scăderii tensiunii arteriale. pacienți cu proteinurie și creatinină serică de 1,3 30 mg/dl au fost randomizați să primească Losartan 50 mg o dată pe zi, titrat dacă este necesar, pentru a obține un răspuns al tensiunii arteriale, sau placebo, pe un fond de tratament antihipertensiv convențional, excluzând inhibitorii ECA și antagoniștii angiotensinei II. investigatorii au fost instruiți să titreze medicația de studiu până la 100 mg pe zi, după caz; 72 % dintre pacienți au luat doza zilnică de 100 mg în cea mai mare parte a timpului. Alți agenți antihipertensivi (diuretice, antagoniști ai calciului, blocanți ai receptorilor alfa și beta și, de asemenea, antihipertensivi cu acțiune centrală) au fost permiși ca tratament suplimentar în funcție de necesitate în ambele grupuri. Pacienții au fost urmăriți timp de până la 4,6 ani (3,4 ani în medie). Criteriul principal de evaluare al studiului a fost un criteriu de evaluare compus din dublarea creatininei serice, insuficiență renală în stadiu terminal (necesitatea dializei sau a transplantului) sau deces. rezultatele au arătat că tratamentul cu Losartan (327 de evenimente) în comparație cu placebo (359 de evenimente) a dus la o reducere a riscului de 16,1 % (p = 0,022) în ceea ce privește numărul de pacienți care au atins criteriul principal de evaluare compus. Pentru următoarele componente individuale și combinate ale parametrului final primar, rezultatele au arătat o reducere semnificativă a riscului în grupul tratat cu Losartan: 25,3 % reducere a riscului de dublare a creatininei serice (p = 0,006); 28,6 % reducere a riscului de insuficiență renală în stadiu terminal (p = 0,006); 28,6 % reducere a riscului de insuficiență renală în stadiu terminal (p = 0.002); 19,9 % reducere a riscului pentru insuficiență renală în stadiu terminal sau deces (p = 0,009); 21,0 % reducere a riscului pentru dublarea creatininei serice sau insuficiență renală în stadiu terminal (p = 0,01). rata mortalității din toate cauzele nu a fost semnificativ diferită între cele două grupuri de tratament. În acest studiu, losartanul a fost, în general, bine tolerat, după cum arată o rată de întrerupere a tratamentului din cauza reacțiilor adverse care a fost comparabilă cu cea a grupului placebo.
Studiul HEAAL
Studiul Heart Failure Endpoint Evaluation of Angiotensin II Antagonist Losartan (HEAAL) a fost un studiu clinic controlat efectuat la nivel mondial la 3834 de pacienți cu vârste cuprinse între 18 și 98 de ani cu insuficiență cardiacă (clasa II-IV NYHA) care au fost intoleranți la tratamentul cu inhibitori ECA. Pacienții au fost randomizați să primească losartan 50 mg o dată pe zi sau losartan 150 mg, pe un fond de tratament convențional, excluzând inhibitorii ECA. pacienții au fost urmăriți timp de peste 4 ani (mediana 4,7 ani). Criteriul principal de evaluare al studiului a fost un criteriu de evaluare compozit de deces din toate cauzele sau spitalizare pentru insuficiență cardiacă. rezultatele au arătat că tratamentul cu losartan 150 mg (828 de evenimente) comparativ cu losartan 50 mg (889 de evenimente) a dus la o reducere a riscului de 10,1% (p=0,027 interval de încredere de 95% 0,82-0,99) în ceea ce privește numărul de pacienți care au atins criteriul principal de evaluare compozit. Aceasta a fost atribuită în principal unei reduceri a incidenței spitalizării pentru insuficiență cardiacă. Tratamentul cu 150 mg de losartan a redus riscul de spitalizare pentru insuficiență cardiacă cu 13,5% în raport cu 50 mg de losartan (p=0,025 interval de încredere de 95% 0,76-0,98). Rata de deces din toate cauzele nu a fost semnificativ diferită între grupurile de tratament. Insuficiența renală, hipotensiunea arterială și hiperkaliemia au fost mai frecvente în grupul de 150 mg decât în grupul de 50 mg, dar aceste evenimente adverse nu au condus la întreruperi semnificativ mai multe întreruperi de tratament în grupul de 150 mg.
Studiul ELITE I și ELITE II
În cadrul studiului ELITE efectuat timp de 48 de săptămâni la 722 de pacienți cu insuficiență cardiacă (clasa II-IV NYHA), nu s-a observat nicio diferență între pacienții tratați cu Losartan și cei tratați cu captopril în ceea ce privește criteriul principal de evaluare al modificării pe termen lung a funcției renale. Observația studiului ELITE I, conform căreia, în comparație cu captoprilul, Losartan a redus riscul de mortalitate, nu a fost confirmată în studiul ELITE II ulterior, care este descris în cele ce urmează. în studiul ELITE II, Losartan 50 mg o dată pe zi (doza inițială 12,5 mg, crescută la 25 mg, apoi la 50 mg o dată pe zi) a fost comparat cu captopril 50 mg de trei ori pe zi (doza inițială 12,5 mg, crescută la 25 mg, apoi la 50 mg de trei ori pe zi). Criteriul principal de evaluare al acestui studiu prospectiv a fost mortalitatea din toate cauzele. 3152 de pacienți cu insuficiență cardiacă (clasa NYHA II-IV) au fost urmăriți timp de aproape doi ani (mediana: 1,5 ani) pentru a determina dacă Losartanul este superior captoprilului în ceea ce privește reducerea mortalității din toate cauzele. Criteriul principal de evaluare nu a evidențiat nicio diferență semnificativă din punct de vedere statistic între Losartan și captopril în ceea ce privește reducerea mortalității din toate cauzele.În ambele studii clinice controlate cu comparator (nu controlate cu placebo) efectuate pe pacienți cu insuficiență cardiacă, tolerabilitatea Losartanului a fost superioară celei a captoprilului, măsurată pe baza unei rate semnificativ mai scăzute de întrerupere a tratamentului din cauza reacțiilor adverse și a unei frecvențe semnificativ mai scăzute a tusei.În ELITE II s-a observat o creștere a mortalității în subgrupul restrâns (22% din totalul pacienților cu IC) care luau beta-blocante la momentul inițial.
Populația pediatrică
Hipertensiune pediatrică
Efectul antihipertensiv al Losartanului potasic a fost stabilit într-un studiu clinic la care au participat 177 de pacienți pediatrici hipertensivi cu vârsta cuprinsă între 6 și 16 ani, cu o greutate corporală > 20 kg și o rată de filtrare glomerulară > 30 ml/ min/ 1,73 m2. Pacienții cu greutatea cuprinsă între > 20 kg și < 50 kg au primit fie 2,5, 25 sau 50 mg de losartan zilnic, iar pacienții cu greutatea > 50 kg au primit fie 5, 50 sau 100 mg de losartan zilnic. La sfârșitul celor trei săptămâni, administrarea de losartan o dată pe zi a scăzut tensiunea arterială minimă într-o manieră dependentă de doză. în general, a existat o relație doză-răspuns. Relația doză-răspuns a devenit foarte evidentă în grupul cu doze mici comparativ cu grupul cu doze medii (perioada I: -6,2 mmHg față de -11,65 mmHg), dar a fost atenuată atunci când s-a comparat grupul cu doze medii cu grupul cu doze mari (perioada I: -11,65 mmHg față de -12,21 mmHg). Cele mai mici doze studiate, 2,5 mg și 5 mg, corespunzând unei doze medii zilnice de 0,07 mg/ kg, nu au părut să ofere o eficacitate antihipertensivă consistentă. Aceste rezultate au fost confirmate în timpul perioadei II a studiului, în care pacienții au fost randomizați pentru a continua losartanul sau placebo, după trei săptămâni de tratament. Diferența de creștere a tensiunii arteriale, comparativ cu placebo, a fost cea mai mare în grupul cu doză medie (6,70 mmHg doza medie vs. 5,38 mmHg doza mare). Creșterea tensiunii arteriale diastolice minime a fost aceeași la pacienții care au primit placebo și la cei care au continuat losartanul la cea mai mică doză din fiecare grup, sugerând din nou că cea mai mică doză din fiecare grup nu a avut un efect antihipertensiv semnificativ. efectele pe termen lung ale losartanului asupra creșterii, pubertății și dezvoltării generale nu au fost studiate. Eficacitatea pe termen lung a tratamentului antihipertensiv cu losartan în copilărie pentru reducerea morbidității și mortalității cardiovasculare nu a fost, de asemenea, stabilită. la copii hipertensivi (N=60) și normotensivi (N=246) cu proteinurie, efectul losartanului asupra proteinuriei a fost evaluat într-un studiu clinic controlat cu placebo și activ (amlodipină) cu durata de 12 săptămâni. Proteinuria a fost definită ca un raport proteină/creatinină urinară de ≥0,3. Pacienții hipertensivi (cu vârste cuprinse între 6 și 18 ani) au fost randomizați pentru a primi fie losartan (n=30), fie amlodipină (n=30). Pacienții normotensivi (cu vârste cuprinse între 1 și 18 ani) au fost randomizați să primească fie losartan (n=122), fie placebo (n=124). Losartanul a fost administrat în doze cuprinse între 0,7 mg/kg și 1,4 mg/kg (până la doza maximă de 100 mg pe zi). Amlodipina a fost administrată în doze de la 0,05 mg/kg până la 0,2 mg/kg (până la o doză maximă de 5 mg pe zi). În general, după 12 săptămâni de tratament, pacienții care au primit losartan au înregistrat o reducere semnificativă din punct de vedere statistic față de valoarea inițială a proteinuriei de 36% față de o creștere de 1% în grupul placebo/amlodipină (p≤0,001). Pacienții hipertensivi cărora li s-a administrat losartan au înregistrat o reducere față de valoarea inițială a proteinuriei de -41,5% (95% CI -29,9;-51,1) față de +2,4% (95% CI -22,2;14,1) în grupul amlodipină. Scăderea atât a tensiunii arteriale sistolice, cât și a tensiunii arteriale diastolice a fost mai mare în grupul losartan (-5,5/-3,8 mmHg) față de grupul amlodipină (-0,1/+0,8 mmHg). La copiii normotensivi s-a observat o scădere mică a tensiunii arteriale în grupul losartan (-3,7/-3,4 mmHg) comparativ cu placebo. Nu s-a observat nicio corelație semnificativă între scăderea proteinuriei și tensiunea arterială, însă este posibil ca scăderea tensiunii arteriale să fi fost responsabilă, în parte, de scăderea proteinuriei în grupul tratat cu losartan. Efectele pe termen lung ale losartanului la copiii cu proteinurie au fost studiate pentru o perioadă de până la 3 ani în faza de extensie deschisă de siguranță a aceluiași studiu, la care au fost invitați să participe toți pacienții care au finalizat studiul de bază de 12 săptămâni. Un total de 268 de pacienți au intrat în faza de prelungire deschisă și au fost re-randomizați la losartan (N=134) sau enalapril (N=134), iar 109 pacienți au avut ≥3 ani de urmărire (punct de terminare pre-specificat de >100 de pacienți care au finalizat 3 ani de urmărire în perioada de prelungire). Dozele de losartan și enalapril, administrate la discreția investigatorului, au fost cuprinse între 0,30 și 4,42 mg/kg/zi și, respectiv, între 0,02 și 1,13 mg/kg/zi. Dozele zilnice maxime de 50 mg pentru <50 kg greutate corporală și 100 mg>50 kg nu au fost depășite pentru majoritatea pacienților în timpul fazei de prelungire a studiului. în rezumat, rezultatele extensiei de siguranță arată că losartanul a fost bine tolerat și a condus la scăderi susținute ale proteinuriei, fără modificări apreciabile ale ratei de filtrare glomerulară (GFR) pe parcursul a 3 ani. Pentru pacienții normotensivi (n=205), enalaprilul a avut un efect numeric mai mare în comparație cu losartanul asupra proteinuriei (-33,0% (95%CI -47,2;-15,0) vs -16,6% (95%CI -34,9; 6,8)) și asupra GFR ( 9,4(95%CI 0,4; 18,4) vs -4,0(95%CI -13,1; 5,0) ml/min/1,73m2)). Pentru pacienții hipertensivi (n=49), losartanul a avut un efect numeric mai mare asupra proteinuriei (-44,5% (95%CI -64,8; -12,4) vs -39,5% (95%CI -62,5; -2,2)) și asupra GFR (18,9(95%CI 5,2; 32,5) vs -13,4(95%CI -27,3; 0,6)) ml/min/1,73m2).
Blocarea dublă a sistemului renină-angiotensină-aldosteron (RAAS)
Două studii mari, randomizate și controlate (ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) și VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes)) au examinat utilizarea asocierii unui inhibitor al ECA cu un blocant al receptorilor de angiotensină II. ONTARGET a fost un studiu efectuat la pacienți cu antecedente de boli cardiovasculare sau cerebrovasculare, sau de diabet zaharat de tip 2 însoțit de dovezi de afectare a organelor terminale. VA NEPHRON-D a fost un studiu efectuat la pacienți cu diabet zaharat de tip 2 și nefropatie diabetică. aceste studii nu au evidențiat niciun efect benefic semnificativ asupra rezultatelor renale și/sau cardiovasculare și asupra mortalității, în timp ce s-a observat un risc crescut de hiperkaliemie, leziuni renale acute și/sau hipotensiune arterială în comparație cu monoterapia. Având în vedere proprietățile lor farmacodinamice similare, aceste rezultate sunt relevante și pentru alți inhibitori ECA și blocanți ai receptorilor de angiotensină II. prin urmare, inhibitorii ECA și blocanții receptorilor de angiotensină II nu trebuie să fie utilizați concomitent la pacienții cu nefropatie diabetică.ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) a fost un studiu conceput pentru a testa beneficiul adăugării aliskirenului la un tratament standard cu un inhibitor ECA sau un blocant al receptorilor angiotensinei II la pacienții cu diabet zaharat de tip 2 și boală renală cronică, boală cardiovasculară sau ambele. Studiul a fost încheiat prematur din cauza unui risc crescut de rezultate adverse. Decesul cardiovascular și accidentul vascular cerebral au fost ambele numeric mai frecvente în grupul aliskiren decât în grupul placebo, iar evenimentele adverse și evenimentele adverse grave de interes (hiperkaliemie, hipotensiune arterială și disfuncție renală) au fost raportate mai frecvent în grupul aliskiren decât în grupul placebo.