Secvențierea tumorilor endometriale avansate cu testul MSK-IMPACT™ oferă o metodă eficientă de detectare a instabilității microsatelitului (MSI) și a sindroamelor de predispoziție la cancer din linia germinală, care sunt prezente în mod colectiv la 16 la sută dintre pacienți, precum și a variantelor somatice potențial acționabile, conform analizei noastre retrospective recente.
În total, MSK-IMPACT a identificat mutații potențial acționabile la 68% dintre pacienți. Douăzeci și șapte la sută dintre acești pacienți au fost înrolați în studii clinice potrivite, dintre care 47 la sută au obținut beneficii clinice. (1) Constatările noastre indică faptul că caracterizarea genomică subiacentă a cancerului endometrial avansat pe o bază prospectivă poate ajuta la rafinarea prognosticului și la informarea selecțiilor de tratament, ceea ce duce la îmbunătățirea rezultatelor pacientelor.
Rezultatele reprezintă o estimare conservatoare a procentului de paciente cu cancer endometrial avansat care ar putea beneficia de un plan de tratament personalizat ghidat de această strategie de testare moleculară. De la recenta aprobare de către US Food and Drug Administration a pembrolizumab pentru tumorile solide MSI-high sau cu deficit de reparare a mismatch-ului (dMMR), detectarea tumorilor care conțin aceste modificări a devenit de o importanță terapeutică imediată. Pe măsură ce costul și eficiența operațională a secvențierii de generație următoare continuă să crească, ne așteptăm ca aceasta să fie adoptată rapid și pe scară largă în tratamentul cancerului endometrial.
Repararea defectuoasă a nepotrivirii și instabilitatea microsateliților
Repararea nepotrivirii este un răspuns biologic care recunoaște și inversează nepotrivirile de baze și erorile de inserție și deleție într-un singur fir de ADN. Un răspuns MMR defectuos duce la MSI, o stare de hipermutație în genom care este asociată cu rezistența la chimioterapie, dar sensibilitatea la imunoterapie. (2)
În mai 2017, FDA a acordat aprobarea accelerată pentru agentul anti-PD1 pembrolizumab ca primul medicament aprobat pentru tumorile solide cu dMMR, indiferent de tipul de țesut. (3) Cu toate acestea, datele clinice emergente arată că cancerul dMMR nu răspunde întotdeauna la imunoterapie, iar cancerul care răspunde la inhibitori ai punctelor de control imunitar nu este întotdeauna clasificat corect ca dMMR cu testele convenționale de imunohistochimie (IHC) și de reacție în lanț a polimerazei. (4) Prin urmare, au fost dezvoltate abordări mai avansate pentru a caracteriza semnăturile mutaționale asociate cu dMMR, (5) cum ar fi evaluarea MSI prin secvențiere de generație următoare. (6), (7), (8)
Back to top
New Insights for Characterizing Endometrial Cancer
Cancerul endometrial este o colecție de mai multe subtipuri de cancer care apar în uter și care, împreună, constituie cel mai frecvent cancer ginecologic. În 2018, se estimează că în Statele Unite vor fi diagnosticate 63.000 de cazuri noi, ceea ce va duce la mai mult de 11.000 de decese. (9) Prognosticul s-a bazat de obicei pe gradul histologic și pe stadiul clinic. Studii retrospective anterioare de profilare cuprinzătoare au identificat patru subtipuri moleculare distincte de cancer endometrial pe baza modelului de modificări somatice ale numărului de copii somatice: POLE mutant sau ultramutat, MSI ridicat sau hipermutat, număr de copii scăzut și număr de copii ridicat. (10) Analizele genomice recente au identificat, de asemenea, posibile ținte terapeutice importante în cancerul endometrial, cum ar fi calea P13K, inhibarea ciclului celular și reglarea epigenetică. (11)
Studiul de față este primul care evaluează utilitatea clinică a caracterizării moleculare a tumorilor și a specimenelor normale potrivite la pacientele cu cancer endometrial avansat activ. O echipă de cercetare multidisciplinară formată din cercetători de la Memorial Sloan Kettering a analizat istoricul clinic și de tratament și datele de secvențiere clinică prospectivă și IHC pentru 197 de tumori profilate cu MSK-IMPACT de la 189 de paciente cu cancer endometrial avansat. (1) Datele au fost generate în contextul unui studiu clinic pan-canceros în curs de desfășurare (NCT01775072), care evaluează utilitatea profilării genomice la pacienții cu cancere solide și hematologice și care compară constatările moleculare cu rezultatele și răspunsurile pacienților la tratamentele țintite și la alte tratamente împotriva cancerului.
Capacitatea mutațională a tumorii a apărut ca biomarker predictiv pentru inhibitorii de puncte de control imunitar în mai multe tipuri de cancer. În această cohortă de cancer endometrial, eșantioanele cu o încărcătură mutațională ridicată au fost caracterizate ca având MSI (n = 28), POLE (n = 1) sau MSI și hipermutație mediată de POLE (n = 1), confirmând faptul că MSI reprezintă marea majoritate a cazurilor de încărcătură tumorală ridicată la pacienții cu cancer endometrial. În special, în mai multe tumori MSI-H identificate prin testarea MSI-IMPACT, IHC standard nu a reușit să identifice pierderea unei proteine MMR. (1)
În comparație cu subtipurile moleculare identificate anterior ale cancerului endometrial pe baza modelelor de modificări ale numărului de copii, am găsit, de asemenea, trei grupuri distincte: Clusterul A a cuprins predominant tumori de grad înalt cu diverse histologii, a fost îmbogățit pentru mutația TP53 și a suferit o dublare a întregului genom; Clusterul B a fost format în principal din tumori endometrioide de grad FIGO 1/2, care au fost îmbogățite pentru mutații PTEN; și Clusterul C a cuprins tumori endometrioide de grad înalt și tumori non-endometrioide cu pierderi de câștiguri 1q și pierderi heterozigote în întregul genom. Pacientele din Clusterul C au avut o supraviețuire mediană fără progresie semnificativ mai mică, de 9,6 luni, în comparație cu 17,0 și 17,4 luni pentru Clusterele A și, respectiv, B (p = 0,006). (1)
Înapoi sus
Mutații acționabile din punct de vedere terapeutic
În total, 67% dintre pacienți (127/189) au avut cel puțin o mutație potențial acționabilă, pentru care există o terapie aprobată de FDA disponibilă sau un agent experimental în curs de investigare clinică. Cele mai frecvente mutații potențial acționabile au inclus mutații în genele P1K3CA (n = 66/189 cazuri, 35 la sută) și PTEN (n = 54/189, 29 la sută), MSI ridicat (orice dovadă; n = 30/189, 16 la sută) și amplificări ERBB2 (n = 16/189, 8 la sută). (1)
Vinci și șapte la sută dintre pacienții (34/127) cu mutații potențial acționabile au fost înrolați în studii clinice potrivite. Alterarea care a condus cel mai frecvent la administrarea unei terapii potrivite a fost o mutație P1K3CA (n = 12). Treizeci și unu dintre cei 34 de pacienți împerecheați (91,2 la sută) au fost înrolați în studii clinice care au implicat doar terapii țintite, iar trei (8,8 la sută) au fost înrolați în studii care au inclus și chimioterapie. În general, rata beneficiilor clinice pentru pacienții din studiile clinice cu potrivire moleculară a fost de 47 la sută (n = 16/34), depășind ratele istorice. (1)
În ceea ce privește mutațiile germinale, secvențierea clinică a identificat trei paciente cu mutații rare în gena BRCA2 și o pacientă cu o tumoare endometrioidă de gradul 2 care adăpostea o mutație germinală a situsului de îmbinare MLH1 asociată sindromului Lynch. Procesul ireversibil de anonimizare necesar pentru efectuarea analizei liniei germinale a împiedicat o caracterizare clinică suplimentară a pacientelor pozitive la linia germinală; cu toate acestea, astfel de studii sunt planificate în viitor. (1)
Înapoi sus
Advancing Molecular Cancer Research
Dezvoltat de bioinformaticieni, patologi moleculari și oameni de știință în domeniul genomului de la MSK, MSK-IMPACT a fost utilizat pentru a analiza tumorile pacienților cu cancer avansat începând cu ianuarie 2014. MSK-IMPACT, care a primit autorizația FDA în noiembrie 2017, este disponibil în prezent pentru pacienții MSK și pentru cei din rețeaua MSK Alliance. Până în prezent, am compilat date despre tumori și secvențe normale corespondente de la o cohortă unică de peste 30.000 de pacienți cu cancer avansat, precum și date patologice și clinice disponibile. Aceste date sunt acum studiate de cercetătorii clinici și de laborator de la MSK pentru a identifica mutații somatice relevante din punct de vedere clinic, noi modificări necodificatoare și semnături mutaționale care sunt împărtășite de tipurile de tumori comune și rare. (12) Pe măsură ce baza noastră de cunoștințe crește, continuăm să extindem panoul. În prezent, MSK-IMPACT analizează 468 de gene asociate cu cancerul. Pentru a accelera și mai mult descoperirea de noi ținte medicamentoase și de biomarkeri predictivi ai răspunsului la medicamente, toate datele clinice și genomice la nivel de pacient au fost dezidentificate și împărtășite cu comunitatea științifică prin intermediul cBioPortal for Cancer Genomics, un portal dezvoltat inițial la MSK și găzduit de Marie-Josée and Henry R. Kravis Center for Molecular Oncology de la MSK. De asemenea, facem schimb de date prin intermediul Proiectului GENIE al AACR (un proiect al Asociației Americane pentru Cercetarea Cancerului numit Genomics Evidence Neoplasia Information Exchange), o colaborare între opt centre oncologice de top care pun în comun resurse pentru a profita de secvențierea genomică a tumorilor pentru a avansa oncologia de precizie.
La MSK, continuăm să fim pionieri în transpunerea cunoștințelor moleculare în cercetarea clinică. Colaborarea strânsă între echipe de medici-cercetători cu pregătire clinică și științifică diversă a dus la progrese recunoscute la nivel internațional în tratamentul cancerului pulmonar, melanomului, cancerului tiroidian și cancerului de prostată, printre alte tipuri de tumori.
Înapoi sus