Cancerul este cauzat de mutații în ADN-ul nostru care permit celulelor să crească necontrolat – și în cele din urmă să invadeze țesuturile din jur. Melanomul este un tip specific de cancer care se formează în celulele care conțin pigment, cunoscute sub numele de melanocite, care se găsesc în principal în piele, dar și în locuri precum ochiul și pe membranele mucoase.
În timp ce majoritatea mutațiilor genetice sunt inofensive, altele nu sunt și pot stimula formarea cancerului. La fel ca atunci când coaceți o prăjitură, dacă folosiți ingredientele greșite sau cantitatea greșită – este posibil ca prăjitura să nu vă iasă. Genele sunt rețeta pe care celulele noastre o urmează pentru a produce proteine. Orice mutație – sau greșeală de rețetă – poate instrui celulele noastre să creeze cantități necorespunzătoare (fie prea puține, fie prea multe), ceea ce poate avea efecte dramatice asupra modului în care celulele se divid și cresc. Mutațiile pot, de asemenea, să modifice o proteină în așa fel încât aceasta să nu mai funcționeze deloc sau să funcționeze prea mult, ca și cum nu ar avea un întrerupător „off”.
Cancerul se dezvoltă atunci când genele din celulele noastre suferă mutații care afectează creșterea sau diviziunea. Cercetătorii numesc aceste gene „gene supresoare de tumori” pentru că protejează celulele de a deveni canceroase. Uneori, cancerul se dezvoltă atunci când o celulă deteriorată refuză să moară printr-un proces numit apoptoză care îi permite să fie reciclată și reformată de către organism. Cercetătorii numesc genele care controlează acest proces „oncogene”, deoarece acestea transformă o celulă într-o celulă canceroasă.
Mutațiile sunt cauzate de multe lucruri, cum ar fi tutunul, alcoolul, poluarea sau, în cazul melanomului, radiațiile Ultra Violete (UV). De fapt, se estimează că 90% dintre melanoame pot fi atribuite direct radiațiilor UV de la soare sau de la aparatele de bronzare din interior. Razele UV mută literalmente genele din celulele noastre – și în cele din urmă – provoacă cancer. Acesta este motivul pentru care măsurile preventive – cum ar fi căutarea de umbră, aplicarea zilnică a cremei de protecție solară și purtarea de îmbrăcăminte UPF – care vă protejează de soare sunt atât de importante!
Mutațiile pot cauza cancerul și pot fi cheia tratării acestuia
Grație progreselor în cercetare, aceleași mutații care cauzează cancerul se dovedesc a fi utile în tratarea acestuia. Medicina de precizie, numită uneori medicină personalizată, este ideea că tratamentul cancerului ar trebui să fie selectat pe baza unei înțelegeri genetice a bolii unui anumit pacient.
Terapiile țintite au fost create pentru a profita de mutații specifice pentru a trata cancerul. Le numim „terapii cu țintă precisă”, deoarece acestea interferează cu anumite proteine anormale din celulele tumorale și le opresc. În melanom, când vorbim despre terapii țintite, ne referim, în general, la inhibiția combinată BRAF + MEK – dar acest lucru nu este întotdeauna cazul.
Imunoterapiile au fost inițiate în melanom din cauza numărului mare de gene mutante prezente. Cercetătorii sunt de părere că această încărcătură mutațională ridicată face ca sistemul imunitar să identifice mai ușor cancerul, dacă i se dă impulsul potrivit. Medicamentele și abordările de pionierat în melanom sunt acum aprobate – sau sunt în curs de testare – în zeci de alte tipuri de cancer.
BRAF/MEK și melanomul
Aproximativ 50% dintre melanoamele cutanate au o copie mutantă sau deteriorată a proteinei BRAF (pronunțat bee-raf). O mutație BRAF face ca celula să se dividă necontrolat și să reziste la moarte, provocând cancerul. Cercetătorii numesc această mutație „mutație driver”, deoarece oferă celulei mutante un avantaj de supraviețuire față de alte celule din organism.
Primul inhibitor BRAF, Vemurafenib (Zelboraf®), a fost aprobat de FDA în 2011. Pentru pacienții cu o mutație BRAF, acesta a reprezentat un progres major. Inhibitorii BRAF, administrați zilnic pe cale orală, „topesc” rapid tumorile. Din nefericire, melanomul majorității pacienților dezvoltă rezistență și începe să crească din nou, ocolind BRAF folosind o cale alternativă (în general MEK) – aceasta este ceea ce cercetătorii numesc rezistență dobândită.
Doi ani mai târziu, FDA a aprobat primul inhibitor MEK, Trametinib (Mekinist®), iar în 2014 a aprobat prima terapie combinată BRAF/MEK, Dabrafenib (Tafinlar) + Trametinib (Mekinist). Studiile clinice confirmă faptul că combinarea inhibitorilor BRAF/MEK împreună este mai eficientă decât oricare dintre abordări pe cont propriu. În prezent, alte două combinații au obținut, de asemenea, aprobarea FDA Vemurafenib (Zelboraf®) + Cobimetinib (Cotellic™) în 2015 și Encorafenib (Braftovi) + Binimetinib (Mektovi) în 2018. Deși fiecare dintre acestea acționează pe aceleași căi (BRAF și MEK) și au o eficacitate similară, fiecare dintre ele are, de asemenea, un profil distinct de efecte secundare.
Alte mutații și melanomul
Aproximativ 70% din toate melanoamele au copii mutante ale proteinei BRAF, GNA11, GNAQ, KIT, MEK1 (MAP2K1) sau NRAS. În general, aceste mutații se exclud reciproc, ceea ce înseamnă că veți vedea doar o singură mutație la fiecare pacient. Mutația specifică găsită în melanom tinde să varieze în funcție de subtipul de melanom:
- În melanomul cutanat, sau melanomul de piele, aproximativ:
- 50% au mutația BRAF,
- 20% au mutația NRAS, și
- 5% au mutația proteinei KIT.
- În melanomul acral, aproximativ:
- 20% au proteine KIT mutante
- În melanomul uveal, sau melanomul ochiului, aproximativ:
- 80% au proteine GNAQ sau GNA11 mutante.
- În melanomul mucosal, sau melanomul din membranele mucoase ale organismului, aproximativ:
- 20% au proteine KIT mutante
În timp ce FDA a aprobat doar Terapii Țintite specifice BRAF/MEK în melanom, alte mutații pot fi „acționabile” folosind medicamente aprobate pentru alte tipuri de cancer sau cele aflate încă în studii clinice. De exemplu, melanomul KIT-mutant poate fi tratat cu succes la unii pacienți folosind medicamente destinate inițial pentru leucemie. Mutațiile sunt considerate „acționabile” dacă există medicamente concepute pentru a acționa în mod specific asupra lor. De asemenea – datorită ritmului incredibil al cercetării – mutațiile (sau țintele) care nu sunt acționabile astăzi pot fi astfel în viitor.
Rețineți că aveți multe opțiuni de tratament și doar pentru că aveți o mutație acționabilă în melanomul dumneavoastră – asta nu înseamnă neapărat că terapiile țintite sunt potrivite pentru dumneavoastră. Discutați cu medicul dumneavoastră despre toate opțiunile de tratament, inclusiv despre studiile clinice.
Testarea completă a biomarkerilor, cunoscută și sub numele de testare genetică/genomică a tumorii dumneavoastră, este singura modalitate de a ști ce mutații sunt în tumora dumneavoastră și dacă terapia țintită poate fi o opțiune pentru dumneavoastră.
Un număr ridicat de mutații prezice succesul imunoterapiei
Deși nu este singurul indicator al răspunsului la imunoterapie, mai multe studii au arătat o legătură puternică între numărul de mutații prezente într-o tumoare de melanom și răspunsul la imunoterapie și supraviețuirea globală. 1, 2 Legătura dintre ceea ce cercetătorii numesc Tumor Mutational Burden (TMB) și răspunsul la imunoterapie este atât de puternică încât este utilizată ca biomarker predictiv în unele tipuri de cancer (ceea ce înseamnă că, cu cât încărcătura de mutații este mai mare, cu atât se așteaptă ca imunoterapia să funcționeze mai bine). În ciuda acestui fapt, unii pacienți cu o încărcătură mutațională tumorală scăzută răspund totuși la imunoterapie, în timp ce unii pacienți cu o încărcătură mare de mutații nu răspund. Sunt necesare cercetări suplimentare pentru a descoperi alți biomarkeri predictivi pentru a determina ce pacienți au cele mai mari șanse de a răspunde la imunoterapie.